Пембролизумаб с эльбасвиром/гразопревиром и рибавирином или без них в лечении пациентов с распространенным рефрактерным раком печени

Критерии включения:

• ДЛЯ ГРУППА 1 И 2: Субъекты с прогрессирующей гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) без вариантов лечения; для участников группы 2, которые являются положительными по ВГС с вирусной инфекцией генотипа 1 или 4, будут зарегистрированы
• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие на исследование; субъект также может дать согласие на будущие биомедицинские исследования (FBR); однако субъект может участвовать в основном испытании без участия в FBR.
• Иметь гистологически или цитологически подтвержденный ГЦК (документация оригинальной биопсии для диагностики приемлема, если опухолевая ткань недоступна) или требуется клинический диагноз по критериям Американской ассоциации изучения заболеваний печени (AASLD) у субъектов с циррозом печени; для субъектов без цирроза гистологическое подтверждение обязательно
• ДЛЯ ГРУППА A И B: Имеют Барселонский клинический рак печени (BCLC) стадии C или BCLC стадии B, не поддающийся локорегионарной терапии или рефрактерный к локорегионарной терапии, и не поддающийся лечебному подходу к лечению
• Иметь оценку печени по шкале Чайлд-Пью А при скрининге или в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата
• Иметь прогнозируемую продолжительность жизни более 3 месяцев
• Иметь измеримое заболевание на основе RECIST 1.1, подтвержденное слепым рентгенологическим исследованием доктора медицины Андерсона; целевые поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются поддающимися измерению, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование; Примечание: одни и те же параметры получения и обработки изображения должны использоваться на протяжении всего исследования для данного субъекта.
• Иметь статус работоспособности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Задокументировано объективное рентгенологическое прогрессирование после прекращения лечения сорафенибом или непереносимость сорафениба; непереносимость сорафениба определяется как: степень общепринятых терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) >= 2 нежелательных явлений, связанных с приемом препарата, которые одновременно а) сохранялись, несмотря на комплексную поддерживающую терапию в соответствии с институциональными стандартами, и б) сохранялись или рецидивировали после прерывание лечения сорафенибом не менее чем на 7 дней и снижение дозы на один уровень дозы; пациенты, получавшие сорафениб в качестве последней терапии, могут начать пембролизумаб по крайней мере через 14 дней после последней дозы сорафениба.
• ДЛЯ ГРУППА B: Субъекты с хронической инфекцией ВГС, получающие или не получающие лечения, допускаются к исследованию; субъекты с перенесенной или разрешенной инфекцией вируса гепатита В (HBV), определяемой как наличие отрицательного теста на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) и положительного теста на общее ядро ​​антител к гепатиту B (HBcAb) и отрицательного теста на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) HBV при скрининге , имеют право на обучение
• иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата (цикл 1, день 1) (женщины детородного возраста); если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Быть готовым использовать адекватный метод контрацепции в ходе исследования в течение 120 дней (Группа А) или 180 дней (Группа В) после приема последней дозы исследуемого препарата (мужчины и женщины детородного возраста; приемлемые методы контрацепции указаны ниже). следующим образом: А) одиночный метод (допускается один из следующих): а) внутриматочная спираль (ВМС); б) вазэктомия партнера-мужчины субъекта женского пола; в) имплантированный под кожу противозачаточный стержень Б) комбинированный метод (требуется использование двух из следующих): а) диафрагма со спермицидом (не может использоваться в сочетании с цервикальным колпачком/спермицидом); в) цервикальный колпачок со спермицидом (только для нерожавших женщин); г) противозачаточная губка (только для нерожавших женщин); д) мужской презерватив или женский презерватив (нельзя использовать вместе); f) гормональные контрацептивы: пероральные противозачаточные таблетки (таблетки с эстрогеном/прогестином или таблетки, содержащие только прогестин), противозачаточный кожный пластырь, вагинальное противозачаточное кольцо или подкожная инъекция контрацептива; воздержание (относительно гетеросексуальной активности) может использоваться в качестве единственного метода контрацепции, если оно постоянно используется в качестве предпочтительного и обычного образа жизни субъекта и если оно считается приемлемым местными регулирующими органами и комитетами по этике (ERC) / институциональными наблюдательными советами (IRB) ; периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы и др.) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции; если метод контрацепции, указанный выше, ограничен местными нормами/правилами, то он не считается приемлемым методом контрацепции для субъектов, участвующих в центрах в этой стране/регионе.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1200/мкл в течение 7 дней после начала лечения
• Тромбоциты >= 60 000/мкл в течение 7 дней после начала лечения
• Гемоглобин >= 8 г/дл без трансфузий или зависимости от эритропоэтина (ЭПО) в течение 7 дней, выполненных в течение 7 дней после начала лечения
• Креатинин ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина) = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ >= 60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН для учреждений; Примечание: клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения в течение 7 дней после начала лечения.
• Общий билирубин = < 2 мг/дл или прямой билирубин = < ВГН для пациентов с общим билирубином > 2 x ВГН, проведенных в течение 7 дней после начала лечения.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 5 x ULN в течение 7 дней после начала лечения
• Альбумин >= 3 г/дл в течение 7 дней после начала лечения
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если только субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов, проведенного в течение 7 дней после начало лечения
• ДЛЯ РУКОЯБЫ B: Иметь определяемую вирусную нагрузку GT1, GT4 или HCV TD(q) на основе теста Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV, версия (v) 2.0 из образца крови; РНК ВГС (10 000 МЕ/мл в периферической крови) на момент скрининга задокументировали хроническую инфекцию ВГС GT1, GT4 (без признаков смешанного генотипа): a. Положительный результат на антитела к ВГС, РНК ВГС или любой из вышеперечисленных ВГС-ГТ не менее чем за 3 месяца до скрининга (РНК ВГС и ВГС-ГТ должны быть подтверждены результатами скрининговой лаборатории) ИЛИ b. Положительный результат на антитела к ВГС или РНК ВГС во время скрининга с биопсией печени, соответствующей хронической инфекции ВГС (или биопсией печени, выполненной до включения в исследование с признаками хронического гепатита С (ХГС), такими как наличие фиброза) или Fibroscan, выполненный в течение 12 месяцев со дня 1 этого исследования с результатом > 12,5 кПа, или FibroSure (Fibrotest), выполненный во время скрининга, с показателем > 0,75 и аспартатаминотрансферазой (AST): индекс отношения тромбоцитов (APRI) > 2
• ДЛЯ ГРУППА B: Субъекты должны пройти при скрининге HCV GT1a тестирование на полиморфизм резистентности в соответствии с лабораторией Zepatier.
• ДЛЯ ГРУППА B: Оценить стадию заболевания печени следующим образом: Цирроз определяется как любое из следующего: a. Биопсия печени, выполненная до 1-го дня исследования, показала цирроз печени (F4) b. Фиброскан, выполненный в течение 12 календарных месяцев после 1-го дня этого исследования, показал цирроз печени с результатом > 12,5 кПа [29] c. FibroSure (Fibrotest), выполненный во время скрининга с оценкой > 0,75 и индексом отношения AST: тромбоцитов (APRI) > 2; отсутствие цирроза определяется как любое из следующего: а. Биопсия печени, выполненная в течение 24 месяцев после 1-го дня этого исследования, показала отсутствие цирроза b. Fibroscan, выполненный в течение 12 месяцев после 1-го дня этого исследования с результатом =< 12,5 кПа [29] c. Оценка Fibrosure (Fibrotest) 0,48 и индекс отношения ACT к тромбоцитам (APRI) = < 1 во время скрининга Отсечка Fibroscan 12,5 кПа имеет положительную прогностическую ценность 90% и чувствительность 95% для >/= F3; на основе графика межквартильного распределения > 12,5 кПа будет исключено большинство субъектов с фиброзом метавира F3; при отсутствии окончательного диагноза наличия или отсутствия цирроза печени по вышеуказанным критериям требуется биопсия печени; результаты биопсии печени заменяют результаты, полученные с помощью Fibroscan или Fibrosure
• Субъекты группы B, получающие рибавирин (RBV), должны согласиться на двойной барьерный контроль над рождаемостью с 1-го дня до 6 месяцев после последней дозы исследуемой терапии, иначе они будут исключены из этого исследования.

Критерий исключения:

• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию, растительные/дополнительные пероральные или внутривенные лекарства или использовал исследовательское устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения; субъекты также должны были восстановиться после сопутствующей терапии (т. е. до степени = < 1 или исходного уровня) и от нежелательных явлений, связанных с любой предшествующей терапией.
• Имело пищеводное или желудочное кровотечение из варикозно расширенных вен в течение последних 6 месяцев; все субъекты будут проходить скрининг на наличие варикозного расширения вен пищевода, если только такой скрининг не проводился в течение последних 12 месяцев до первой дозы лечения; при наличии варикозного расширения вен их следует лечить в соответствии с установленными стандартами до начала исследуемого лечения.
• Субъекты с АЛТ > 5 x ВГН в 1-й день не имеют права на регистрацию.
• Субъекты с общим билирубином > 2,0 мг/дл в день 1 не имеют права на участие.
• Субъекты с клинически очевидным асцитом или энцефалопатией, или нелеченными варикозными расширениями вен не имеют права на регистрацию.
• Инвазия воротной вены в главную ветвь ворот (Vp4), нижнюю полую вену или поражение сердца при ГЦР на основании визуализации
• перенесла энцефалопатию в течение последних 6 месяцев; субъекты, принимающие рифаксимин или лактулозу для контроля энцефалопатии, не допускаются
• Имели солидный орган или гематологическую трансплантацию
• Ранее проводилась системная терапия ГЦК, отличная от сорафениба, или интеркуррентная локальная терапия опухоли печени между сорафенибом и исследуемым препаратом
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов); заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения; использование физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после консультации со спонсором
• Получал локорегионарную терапию печени (трансартериальную химиоэмболизацию [ТАХЭ], трансартериальную эмболизацию [ТАЭ], облучение, радиоэмболизацию или абляцию) или операцию на печени или другом участке в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата; небольшая хирургическая операция должна быть проведена по крайней мере за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата (цикл 1, день 1); субъекты должны адекватно восстановиться (т. е. степень = < 1 или исходный уровень) от токсичности и / или осложнений от любого вмешательства до начала терапии.
• Имеет известную историю дополнительных злокачественных новообразований, за исключением случаев, когда участник прошел потенциально излечивающую терапию без признаков рецидива этого заболевания в течение 5 лет с момента начала этой терапии.
• Имеются рентгенологически обнаруживаемые (даже если они бессимптомны и/или ранее лечились) метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит, по оценке местного исследователя и радиологического осмотра/CIV
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов, или имеется текущий пневмонит
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего врача, включая диализ
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Получал предшествующую иммунотерапию, включая препараты против PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2, или если субъект ранее участвовал в клинических испытаниях пембролизумаба Merck.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Имеет нелеченный активный гепатит В; Примечание: чтобы претендовать на зачисление, противовирусная терапия ВГВ должна проводиться в течение как минимум 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата, а вирусная нагрузка ВГВ должна быть менее 100 МЕ/мл до первой дозы исследуемого препарата; лица, получающие активную терапию ВГВ с вирусной нагрузкой менее 100 МЕ/мл, должны продолжать получать одну и ту же терапию на протяжении всего исследуемого лечения; те субъекты, у которых анти-HBc (+) и отрицательные по HBsAg, анти-HBs и вирусной нагрузке HBV, не требуют профилактики HBV, но нуждаются в тщательном наблюдении за реактивацией
• Субъекты, получавшие терапию ВГС =< 4 недель от начала приема пембролизумаба; Примечание: подходят пациенты с нелеченным ВГС и те, кто завершил терапию ВГС >= 4 недель до начала исследуемого лечения.
• Имеет двойную инфекцию ВГВ/ВГС или другие комбинации гепатитов на момент включения в исследование
• Получил живую вакцину в течение 30 дней от запланированного начала исследуемой терапии (цикл 1, день 1); Примечание: разрешены вакцины против сезонного гриппа для инъекций с убитыми вирусами; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются
• Получал сорафениб в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата.