Pembrolizumab med eller utan Elbasvir/Grazoprevir och Ribavirin vid behandling av patienter med avancerad refraktär levercancer

Inklusionskriterier:

• FÖR ARM 1 OCH 2: Försökspersoner med avancerat hepatocellulärt karcinom (HCC) utan botande alternativ; för arm 2-patienter som är HCV-positiva med virusinfektion av genotyp 1 eller 4 kommer att registreras
• Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke till rättegången; försökspersonen kan också ge samtycke till Future Biomedical Research (FBR); försökspersonen får dock delta i huvudförsöket utan att delta i FBR.
• Ha histologiskt eller cytologiskt dokumenterad HCC (dokumentation av originalbiopsi för diagnos är acceptabelt om tumörvävnad inte är tillgänglig) eller klinisk diagnos av American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier krävs hos cirrotiska patienter; för försökspersoner utan cirros är histologisk bekräftelse obligatorisk
• FÖR ARM A OCH B: Har Barcelona Clinic levercancer (BCLC) stadium C sjukdom eller BCLC stadium B sjukdom som inte är mottaglig för lokoregional terapi eller refraktär för lokoregional terapi och inte mottaglig för en botande behandlingsmetod
• Ha en Child-Pugh A-leverpoäng vid screening eller inom 14 dagar efter första dosen av studieläkemedlet
• Ha en förväntad livslängd på mer än 3 månader
• Har en mätbar sjukdom baserad på RECIST 1.1 som bekräftats av den blindade MD Anderson radiologin; mållesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner; Notera: samma bildinsamling och bearbetningsparametrar bör användas under hela studien för ett givet ämne
• Ha en prestationsstatus på 0 eller 1 med hjälp av Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsskala inom 7 dagar efter första dosen av studieläkemedlet
• Har dokumenterat objektiv röntgenprogression efter avslutad behandling med sorafenib eller annars intolerans mot sorafenib; intolerans mot sorafenib definieras som: Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 läkemedelsrelaterade biverkningar som både a) kvarstod trots omfattande stödbehandling enligt institutionella standarder och b) kvarstod eller återkom efter avbrott i behandlingen med sorafenib i minst 7 dagar och dosminskning med en dosnivå; patienter som behandlas med sorafenib som den sista behandlingen kan starta pembrolizumab minst 14 dagar efter den sista dosen av sorafenib
• FÖR ARM B: Försökspersoner med kronisk infektion av HCV som är behandlade eller obehandlade är tillåtna i studien; försökspersoner med en tidigare eller löst hepatit B-virus (HBV) infektion, definierad som att ha ett negativt hepatit B ytantigen (HBsAg) test och ett positivt total hepatit B kärnantikropps (HBcAb) test och negativt HBV deoxiribonukleinsyra (DNA) test vid screening , är berättigade till studien
• Har ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar innan du får den första dosen av studiemedicinen (cykel 1, dag 1) (kvinnliga försökspersoner i fertil ålder); om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas
• Var villig att använda en adekvat preventivmetod under studiens gång under 120 dagar (Arm A) eller 180 dagar (Arm B) efter den sista dosen av studiemedicinering (manliga och kvinnliga försökspersoner i fertil ålder; acceptabla preventivmetoder är enligt följande: A) Enskild metod (en av följande är acceptabel): a) intrauterin enhet (IUD); b) vasektomi av en kvinnlig patients manliga partner; c) p-stav implanterat i huden B) kombinationsmetod (kräver användning av två av följande): a) diafragma med spermiedödande medel (kan inte användas tillsammans med cervikal mössa/spermicid); c) cervikal mössa med spermiedödande medel (endast nulliparösa kvinnor); d) preventivmedelssvamp (endast kvinnor som inte har nollipare); e) manlig kondom eller kvinnlig kondom (kan inte användas tillsammans); f) hormonellt preventivmedel: p-piller p-piller (östrogen/progestin-piller eller p-piller med endast gestagen), p-plåster på huden, vaginal preventivring eller subkutan preventivinjektion; abstinens (i förhållande till heterosexuell aktivitet) kan användas som den enda preventivmetoden om den konsekvent används som patientens föredragna och vanliga livsstil och om den anses acceptabel av lokala tillsynsmyndigheter och etiska granskningskommittéer (ERC)/Institutionella granskningsnämnder (IRB) ; periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtom-termiska, post-ägglossningsmetoder, etc.) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder; om en preventivmetod som anges ovan är begränsad av lokala bestämmelser/riktlinjer, kvalificerar den inte som en acceptabel preventivmetod för försökspersoner som deltar på platser i detta land/regionen
• Absolut antal neutrofiler >= 1200/uL utförs inom 7 dagar efter behandlingsstart
• Trombocyter >= 60 000/uL utförs inom 7 dagar efter behandlingsstart
• Hemoglobin >= 8 g/dL utan transfusion eller erytropoietinberoende (EPO) inom 7 dagar utfört inom 7 dagar efter behandlingsstart
• Kreatinin ELLER uppmätt eller beräknat kreatininclearance (glomerulär filtrationshastighet [GFR] kan också användas i stället för kreatinin eller kreatininclearance) =< 1,5 x övre normalgränsen (ULN) ELLER >= 60 ml/min för försöksperson med kreatininnivåer > 1,5 x institutionell ULN; Obs: kreatininclearance bör beräknas per institutionell standard utförd inom 7 dagar efter behandlingsstart
• Totalt bilirubin =< 2 mg/dL, eller direkt bilirubin =< ULN för dem med totalt bilirubin > 2 x ULN utfört inom 7 dagar efter behandlingsstart
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 5 x ULN utförs inom 7 dagar efter behandlingsstart
• Albumin >= 3 g/dL utförs inom 7 dagar efter behandlingsstart
• Internationell normaliserad ration (INR) eller protrombintid (PT) aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia utförd inom 7 dagar efter behandlingsstart
• FÖR ARM B: Ha en detekterbar GT1-, GT4- eller HCV-virusbelastning TD(q) baserat på Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV-test, version (v)2.0 från ett blodprov; HCV RNA (10 000 IE/ml i perifert blod) vid tidpunkten för screening har dokumenterat kronisk HCV GT1, GT4 (utan bevis för blandad genotyp): a. Positiv för anti-HCV-antikropp, HCV RNA eller någon av ovanstående HCV GT minst 3 månader före screening (HCV RNA och HCV GT måste bekräftas genom screeninglabbresultat) ELLER b. Positivt för anti-HCV-antikropp eller HCV-RNA vid tidpunkten för screening med en leverbiopsi som överensstämmer med kronisk HCV-infektion (eller en leverbiopsi utförd före inskrivning med tecken på kronisk hepatit C (CHC)-sjukdom, såsom förekomst av fibros) eller en Fibroscan utförd inom 12 månader från dag 1 av denna studie med ett resultat på > 12,5 kPa eller en FibroSure (Fibrotest) utförd under screening med en poäng på > 0,75 och ett aspartataminotransferas (AST): trombocytkvotindex (APRI) på > 2
• FÖR ARM B: Försökspersoner måste genomgå screening av HCV GT1a-testning för resistenspolymorfism enligt Zepatier-labbet
• FÖR ARM B: Gör en bedömning av leversjukdomsstadium enligt följande: Cirros definieras som något av följande: a. En leverbiopsi utförd före dag 1 av denna studie som visar cirros (F4) b. Fibroscan utförd inom 12 kalendermånader från dag 1 av denna studie och visade cirros med resultat > 12,5 kPa [29] c. En FibroSure (Fibrotest) utförd under screening med en poäng på > 0,75 och ett AST: blodplättsförhållandeindex (APRI) på > 2; frånvaro av cirros definieras som något av följande: a. Leverbiopsi utförd inom 24 månader från dag 1 av denna studie visar frånvaro av cirros b. Fibroscan utfördes inom 12 månader från dag 1 av denna studie med ett resultat av =< 12,5 kPa [29]. En fibrosur (Fibrotest) poäng på 0,48 och AST till trombocytkvotsindex (APRI) på =< 1 under screening Fibroscan cut-off på 12,5 kPa har ett positivt prediktivt värde på 90 % och en känslighet på 95 % för >/= F3; baserat på kartong- och morrhårsdiagram med interkvartilfördelning > 12,5 kPa kommer att utesluta majoriteten av patienter med metavir F3-fibros; i avsaknad av en definitiv diagnos av närvaro eller frånvaro av cirros enligt ovanstående kriterier, krävs en leverbiopsi; leverbiopsiresultat ersätter resultaten som erhållits med Fibroscan eller Fibrosure
• Försökspersoner i arm B som behandlats med ribavirin (RBV) måste gå med på dubbelbarriär preventivmedel från dag 1 till 6 månader efter sista dosen av studieterapi, annars utesluts de från denna studie

Exklusions kriterier:

• Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi, växtbaserade/kompletterande orala eller IV-läkemedel, eller använt en undersökningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingen; försökspersonerna måste också ha återhämtat sig från associerad terapi (d.v.s. till grad =< 1 eller baslinje) och från biverkningar på grund av någon tidigare terapi
• Har haft blödning i matstrupen eller magsäcken under de senaste 6 månaderna; alla försökspersoner kommer att screenas för esofagusvaricer, såvida inte sådan screening har utförts under de senaste 12 månaderna före den första behandlingens dos; om varicer förekommer ska de behandlas enligt institutionella standarder innan studiebehandling påbörjas
• Försökspersoner med ALT > 5 x ULN på dag 1 är inte berättigade till registrering
• Försökspersoner med totalt bilirubin > 2,0 mg/dL dag 1 är inte berättigade till inskrivning
• Försökspersoner med kliniskt uppenbar ascites eller encefalopati, eller obehandlade varicer är inte berättigade till inskrivning
• Portalveninvasion vid huvudportalgrenen (Vp4), inferior vena cava eller hjärtinblandning av HCC baserat på bildbehandling
• Har haft encefalopati under de senaste 6 månaderna; försökspersoner på rifaximin eller laktulos för att kontrollera sin encefalopati är inte tillåtna
• Hade ett fast organ eller hematologisk transplantation
• Hade tidigare systemisk terapi för HCC annat än sorafenib, eller interkurrent lokal terapi mot levertumören mellan sorafenib och studieläkemedlet
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel); ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling
• Har en diagnos av immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen; användningen av fysiologiska doser av kortikosteroider kan godkännas efter samråd med sponsorn
• Har mottagit lokoregional behandling av lever (transarteriell kemoembolisering [TACE], transarteriell embolisering [TAE], strålning, radioembolisering eller ablation) eller kirurgi på lever eller annat ställe inom 6 veckor före den första dosen av studieläkemedlet; mindre operation måste ha skett minst 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen (cykel 1, dag 1); försökspersonerna måste ha återhämtat sig adekvat (dvs. grad =< 1 eller baslinje) från toxiciteten och/eller komplikationerna från någon intervention innan behandlingen påbörjas
• Har en känd historia av ytterligare en malignitet, förutom om deltagaren har genomgått potentiellt botande terapi utan tecken på att sjukdomen återkommer under 5 år sedan behandlingen påbörjades
• Har radiografiskt detekterbara (även om asymtomatiska och/eller tidigare behandlade) metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit enligt bedömning av lokal utredare och radiologigranskning/CIV
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller det finns aktuell pneumonit
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi
• har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning, inklusive dialys
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen
• Har tidigare fått immunterapi inklusive anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 medel, eller om försökspersonen tidigare har deltagit i Merck pembrolizumab kliniska prövningar
• Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar)
• Har obehandlad aktiv hepatit B; Obs: för att kvalificera sig för inskrivning måste antiviral behandling för HBV ges i minst 3 månader före första dosen av studieläkemedlet, och HBV-virusmängden måste vara mindre än 100 IE/ml före den första dosen av studieläkemedlet; de som står på aktiv HBV-behandling med virusmängder under 100 IE/ml bör fortsätta på samma terapi under studiebehandlingen; de försökspersoner som är anti-HBc (+) och negativa för HBsAg, Anti-HBs och HBV viral belastning behöver inte HBV-profylax, men behöver noggrann övervakning för reaktivering
• Försökspersoner som har fått behandling för HCV =< 4 veckor från starten av pembrolizumab; Obs: de med obehandlad HCV och de som fullföljt HCV-behandling >= 4 veckors start av studiebehandlingen är berättigade
• Har dubbelinfektion med HBV/HCV eller andra hepatitkombinationer vid studiestart
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi (cykel 1, dag 1); Obs: de dödade virusvaccinerna som används för säsongsinfluensavaccin för injektion är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna
• Har fått sorafenib inom 14 dagar efter första dosen av studiemedicin