Pembrolizumab med eller uten Elbasvir/Grazoprevir og Ribavirin ved behandling av pasienter med avansert refraktær leverkreft

Inklusjonskriterier:

• FOR ARM 1 OG 2: Personer med avansert hepatocellulært karsinom (HCC) uten kurativ mulighet; for arm 2-personer som er HCV-positive med genotype 1- eller 4-virusinfeksjon vil bli registrert
• Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke til rettssaken; forsøkspersonen kan også gi samtykke til Future Biomedical Research (FBR); forsøkspersonen kan imidlertid delta i hovedforsøket uten å delta i FBR.
• Ha histologisk eller cytologisk dokumentert HCC (dokumentasjon av original biopsi for diagnose er akseptabel hvis tumorvev er utilgjengelig) eller klinisk diagnose av American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier er nødvendig hos cirrhotiske personer; for personer uten cirrhose er histologisk bekreftelse obligatorisk
• FOR ARM A OG B: Har Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium C sykdom eller BCLC stadium B sykdom som ikke er mottakelig for lokoregional terapi eller refraktær for lokoregional terapi, og ikke mottagelig for en kurativ behandlingstilnærming
• Ha en Child-Pugh A-leverscore ved screening eller innen 14 dager etter første dose av studiemedikamentet
• Ha en forventet levealder på mer enn 3 måneder
• Har målbar sykdom basert på RECIST 1.1 som bekreftet av blindet MD Anderson radiologi; mållesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner; Merk: de samme bildeinnsamlings- og prosesseringsparametrene bør brukes gjennom hele studien for et gitt emne
• Ha en ytelsesstatus på 0 eller 1 ved bruk av Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesskala innen 7 dager etter første dose studiemedisin
• ha dokumentert objektiv radiografisk progresjon etter avsluttet behandling med sorafenib ellers intoleranse mot sorafenib; intoleranse for sorafenib er definert som: Vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad >= 2 legemiddelrelaterte bivirkninger som både a) vedvarte til tross for omfattende støttende terapi i henhold til institusjonelle standarder og b) vedvarte eller gjentok seg etter sorafenib-behandlingsavbrudd i minst 7 dager og dosereduksjon med ett dosenivå; Pasienter som behandles med sorafenib som siste behandling kan starte pembrolizumab minst 14 dager etter siste dose sorafenib
• FOR ARM B: Personer med kronisk infeksjon av HCV som er behandlet eller ubehandlet er tillatt i studien; personer med en tidligere eller løst hepatitt B-virus (HBV) infeksjon, definert som å ha en negativ hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test og en positiv total hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) test og negativ HBV deoksyribonukleinsyre (DNA) test ved screening , er kvalifisert for studiet
• Ta en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før du mottar den første dosen med studiemedisin (syklus 1, dag 1) (kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder); hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig
• Vær villig til å bruke en adekvat prevensjonsmetode i løpet av studien gjennom 120 dager (arm A) eller 180 dager (arm B) etter siste dose med studiemedisin (mannlige og kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder; akseptable prevensjonsmetoder er som følger: A) enkeltmetode (en av følgende er akseptabel): a) intrauterin enhet (IUD); b) vasektomi av en kvinnelig forsøkspersons mannlige partner; c) prevensjonsstav implantert i huden B) kombinasjonsmetode (krever bruk av to av følgende): a) diafragma med spermicid (kan ikke brukes sammen med cervical cap/spermicid); c) cervical cap med spermicid (kun nulliparøse kvinner); d) prevensjonssvamp (kun nulliparøse kvinner); e) mannlig kondom eller kvinnelig kondom (kan ikke brukes sammen); f) hormonell prevensjon: p-pille (østrogen/progestin-pille eller kun-progestin-pille), prevensjonsplaster, vaginal prevensjonsring eller subkutan prevensjonsinjeksjon; avholdenhet (i forhold til heteroseksuell aktivitet) kan brukes som den eneste prevensjonsmetoden hvis den konsekvent brukes som forsøkspersonens foretrukne og vanlige livsstil og hvis det anses som akseptabelt av lokale reguleringsorganer og etiske vurderingskomiteer (ERC)/institusjonelle vurderingsråd (IRBs) ; periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, sympto-termiske, etter eggløsningsmetoder, etc.) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder; hvis en prevensjonsmetode oppført ovenfor er begrenset av lokale forskrifter/retningslinjer, kvalifiserer den ikke som en akseptabel prevensjonsmetode for forsøkspersoner som deltar på steder i dette landet/regionen
• Absolutt nøytrofiltall >= 1200/uL utført innen 7 dager etter behandlingsstart
• Blodplater >= 60 000/uL utført innen 7 dager etter behandlingsstart
• Hemoglobin >= 8 g/dL uten transfusjon eller erytropoietin (EPO) avhengighet innen 7 dager utført innen 7 dager etter behandlingsstart
• Kreatinin ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance) =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER >= 60 ml/min for forsøksperson med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN; Merk: Kreatininclearance bør beregnes per institusjonsstandard utført innen 7 dager etter behandlingsstart
• Total bilirubin =< 2 mg/dL, eller direkte bilirubin =< ULN for de med total bilirubin > 2 x ULN utført innen 7 dager etter behandlingsstart
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 5 x ULN utført innen 7 dager etter behandlingsstart
• Albumin >= 3 g/dL utført innen 7 dager etter behandlingsstart
• Internasjonal normalisert rasjon (INR) eller protrombintid (PT) aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia utført innen 7 dager etter behandlingsstart
• FOR ARM B: Ha en detekterbar GT1-, GT4- eller HCV-virusbelastning TD(q) basert på Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV-test, versjon (v)2.0 fra en blodprøve; HCV RNA (10 000 IE/ml i perifert blod) på tidspunktet for screening har dokumentert kronisk HCV GT1, GT4 (uten bevis for blandet genotype) infeksjon: a. Positiv for anti-HCV-antistoff, HCV RNA eller noen av de ovennevnte HCV GT-ene minst 3 måneder før screening (HCV RNA og HCV GT må bekreftes ved screening av laboratorieresultater) ELLER b. Positiv for anti-HCV-antistoff eller HCV-RNA på tidspunktet for screening med en leverbiopsi forenlig med kronisk HCV-infeksjon (eller en leverbiopsi utført før påmelding med tegn på kronisk hepatitt C (CHC) sykdom, slik som tilstedeværelse av fibrose) eller en Fibroscan utført innen 12 måneder etter dag 1 av denne studien med et resultat på > 12,5 kPa eller en FibroSure (Fibrotest) utført under screening med en score på > 0,75 og en aspartataminotransferase (AST): blodplateforholdsindeks (APRI) på > 2
• FOR ARM B: Forsøkspersonene må gjennomgå ved screening av HCV GT1a-testing for resistenspolymorfisme i henhold til Zepatier labe
• FOR ARM B: Har leversykdomsstadievurdering som følger: Skrumplever er definert som ett av følgende: a. En leverbiopsi utført før dag 1 av denne studien som viser cirrhose (F4) b. Fibroscan utført innen 12 kalendermåneder fra dag 1 av denne studien og viste skrumplever med resultat > 12,5 kPa [29] c. En FibroSure (Fibrotest) utført under screening med en score på > 0,75 og en AST: blodplateforholdsindeks (APRI) på > 2; fravær av skrumplever er definert som ett av følgende: a. Leverbiopsi utført innen 24 måneder etter dag 1 av denne studien som viser fravær av skrumplever b. Fibroscan utført innen 12 måneder etter dag 1 av denne studien med et resultat på =< 12,5 kPa [29] c. En Fibrosure (Fibrotest) score på 0,48 og AST til blodplateforholdsindeks (APRI) på =< 1 under screening Fibroscan cut-off på 12,5 kPa har en positiv prediktiv verdi på 90 % og en sensitivitet på 95 % for >/= F3; basert på boks- og whiskerplott med interkvartilfordeling > 12,5 kPa vil ekskludere flertallet av pasienter med metavir F3-fibrose; i fravær av en definitiv diagnose av tilstedeværelse eller fravær av skrumplever etter kriteriene ovenfor, er en leverbiopsi nødvendig; leverbiopsiresultater erstatter resultatene oppnådd med Fibroscan eller Fibrosure
• Pasienter i arm B behandlet med ribavirin (RBV) må godta prevensjon med dobbel barriere fra dag 1 til 6 måneder etter siste dose av studieterapi, ellers blir de ekskludert fra denne studien

Ekskluderingskriterier:

• Deltar og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi, urte-/komplementær oral eller IV-medisin, eller har brukt et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter første behandlingsdose; forsøkspersoner må også ha kommet seg etter assosiert terapi (dvs. til grad =< 1 eller baseline) og fra uønskede hendelser på grunn av tidligere terapi
• Har hatt esophageal eller gastrisk variceal blødning i løpet av de siste 6 månedene; alle forsøkspersoner vil bli screenet for esophageal varicer, med mindre slik screening har blitt utført de siste 12 månedene før første dose av behandlingen; hvis varicer er tilstede, bør de behandles i henhold til institusjonelle standarder før studiebehandling starter
• Emner med ALT > 5 x ULN på dag 1 er ikke kvalifisert for påmelding
• Personer med total bilirubin > 2,0 mg/dL på dag 1 er ikke kvalifisert for påmelding
• Personer med klinisk tilsynelatende ascites eller encefalopati, eller ubehandlede varicer er ikke kvalifisert for påmelding
• Portalveneinvasjon ved hovedportalgrenen (Vp4), inferior vena cava eller hjerteinvolvering av HCC basert på bildediagnostikk
• Har hatt encefalopati de siste 6 månedene; forsøkspersoner på rifaximin eller laktulose for å kontrollere sin encefalopati er ikke tillatt
• Hadde et solid organ eller hematologisk transplantasjon
• Hadde tidligere systemisk behandling for HCC annet enn sorafenib, eller interkurrent lokal terapi til levertumoren mellom sorafenib og studiemedikamentet
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler); erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling
• Har en diagnose av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av prøvebehandlingen; bruk av fysiologiske doser kortikosteroider kan godkjennes etter samråd med sponsor
• Har mottatt lokoregional behandling av lever (transarteriell kjemoembolisering [TACE], transarteriell embolisering [TAE], stråling, radioembolisering eller ablasjon) eller kirurgi i leveren eller et annet sted innen 6 uker før den første dosen av studiemedikamentet; mindre operasjon må ha skjedd minst 7 dager før første dose av studiebehandlingen (syklus 1, dag 1); forsøkspersonene må ha kommet seg tilstrekkelig (dvs. grad =< 1 eller baseline) fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra enhver intervensjon før behandlingsstart
• Har en kjent historie med en ytterligere malignitet, bortsett fra hvis deltakeren har gjennomgått potensielt kurativ terapi uten tegn på at sykdommen har gjentatt seg i 5 år siden oppstart av den behandlingen
• Har radiografisk detekterbare (selv om asymptomatiske og/eller tidligere behandlet) metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt, vurdert av lokalt etterforsker og radiologigjennomgang/CIV
• Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller det er nåværende lungebetennelse
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende utrederens oppfatning, inkludert dialyse
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen
• Har mottatt immunterapi tidligere inkludert anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2 midler, eller hvis forsøkspersonen tidligere har deltatt i Merck pembrolizumab kliniske studier
• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
• Har ubehandlet aktiv hepatitt B; Merk: for å kvalifisere for registrering må antiviral behandling for HBV gis i minst 3 måneder før første dose av studiemedikamentet, og HBV-virusmengden må være mindre enn 100 IE/ml før første dose av studiemedikamentet; de på aktiv HBV-behandling med viral belastning under 100 IE/ml bør forbli på samme terapi gjennom hele studiebehandlingen; de forsøkspersonene som er anti-HBc (+) og negative for HBsAg, Anti-HBs og HBV viral belastning trenger ikke HBV-profylakse, men trenger nøye overvåking for reaktivering
• Personer som har fått behandling for HCV =< 4 uker fra starten av pembrolizumab; Merk: de med ubehandlet HCV og de som fullførte HCV-behandling >= 4 uker med studiebehandlingsstart er kvalifisert
• Har dobbeltinfeksjon med HBV/HCV eller andre hepatittkombinasjoner ved studiestart
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi (syklus 1, dag 1); Merk: de drepte virusvaksinene som brukes til sesonginfluensavaksiner for injeksjon er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt
• Har fått sorafenib innen 14 dager etter første dose med studiemedisin