成人イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（IDH）変異型膠芽腫に対するアベルマブと低分割放射線療法

包含基準:

1. 18歳以上の男性または女性。
2. 腫瘍標本における IDH1 または IDH2 変異の記録。
3. テモゾロミドまたはPCV化学療法による治療前のWHOグレードIIまたはIII神経膠腫の診断の病理学的証拠（病理診断スライドまたは病理レポートのいずれか）。
4. テモゾロミドまたは PCV 化学療法による治療後の進行性腫瘍標本における膠芽腫 (WHO グレード IV) の組織病理学的証拠。 神経膠芽腫の診断は、スクリーニング時のNYULMCの研究指定神経病理学者による中央審査で確認されなければなりません。

この資格の例外には次のものが含まれます。

ａ． IDH1 または IDH2 変異を伴う進行性神経膠腫は、WHO グレード、病理組織学的診断、または以前の治療に関係なく、進行性腫瘍標本に以下の遺伝子変異のいずれかが見つかった場合に対象となります。

1. 全エクソームシーケンスによる Mb あたり 20 個以上の体細胞変異
2. Foundation Medicine パネルの次世代シーケンス (FoundationOne®、FoundationOne CDx™) によって特定された、高い変異負荷またはマイクロサテライト不安定性 (MSI)。 Foundation Medicine のパネル NGS アッセイにおける高突然変異負荷 (HMB) の閾値は、Mb あたり 20 個以上の体細胞突然変異です。 Foundation Medicine のパネル NGS アッセイは、全エクソームおよび全ゲノム配列決定によって、腫瘍変異量と密接に相関していることが検証されています (R2 = 0.94)。96
3. ミスマッチ修復遺伝子の変異、またはハイパーミューテーター表現型またはマイクロサテライトの不安定性に関連することが知られている他の遺伝子の変異（検証された方法によって決定されたMSH2、MSH6、MLH1、POLE、PMS2、POLDを含むがこれらに限定されない）。

4. ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) またはその他の検証された方法によって特定されたマイクロサテライトの不安定性。

   b.神経膠芽腫の顕著な組織病理学的特徴（すなわち、 壊死、偽柵状壊死、または微小血管増殖）は、化学療法後に進行した IDH1/2 変異体、1p/19q 共欠失希突起膠腫として適格であり、超変異表現型を発症することが示されています。

5. 神経膠芽腫（WHO グレード IV）への病理学的変化を示す組織標本、または以下に指定されている遺伝子変異の 1 つを保有する進行性標本からの、腫瘍表面積が少なくとも 1 cm2 のパラフィン包埋または凍結腫瘍組織ブロックの入手可能性包含基準 4a. ａ． 腫瘍ブロックを提出できない場合は、腫瘍標本からの 20 枚の未染色スライド (できれば同じ手術による 2 つの異なる腫瘍ブロックからの 10 枚のスライド) を提出する必要があります。
6. 患者は、神経膠芽腫への組織病理学的形質転換の前、または包含事項に指定された遺伝子変異のいずれかが特定される前に、テモゾロミド、ロムスチン (CCNU) または PCV [プロカルバジン、ロムスチン (CCNU)、ビンクリスチン] 化学療法による治療を受けていなければなりません。

基準4a。 治療履歴の文書化には、治療腫瘍医からのメモまたは記録が必要です。 資格を得るには、以下の化学療法スケジュールの少なくとも 1 つによる以前の治療が必要です。

1. テモゾロミドを毎日継続的に投与する少なくとも 6 週間のコース

2. 次のいずれかのスケジュールで 28 日サイクルを少なくとも 6 回実行します。

   1. 28日周期のうち5日間毎日
   2. 28日周期のうち21日間毎日
   3. 28日周期のうち14日間毎日
   4. 28 日サイクルごとに 7 日間オン/7 日間を交互に繰り返す
   5. 28日サイクルの毎日の継続投与。
3. テモゾロミドの他のスケジュールは、全体の主任研究者との協議後に検討される可能性があります。

4. 少なくとも3サイクルのPCVまたはロムスチン（CCNU）化学療法。 7. 神経膠芽腫への組織病理学的変化後に抗腫瘍療法を受けた患者は、造影 MRI スキャン (または MRI が禁忌の場合は CT スキャン) により腫瘍進行の明白な X 線写真証拠を示さなければなりません。

   8. 患者は、低悪性度または高悪性度神経膠腫に対する標準線量だけでなく、低分割レジメン、定位放射線手術などの非標準線量および分割を含む、神経膠腫に対するCNS放射線療法を受けていなければなりません。

   9. 患者は、分子標的療法および抗血管新生療法を含むがこれらに限定されない、任意の数の以前の治療を受けていてもよいが、適格基準 6 に従って、テモゾロミドまたはロムスチンによる化学療法を以前に受けていなければならない。

   10. カルノフスキーのパフォーマンスステータスが 60 以上。 11. 以前の放射線治療および登録の完了から少なくとも 6 か月の間隔。 患者が少なくとも 6 か月の間隔をあけていない場合でも、以下の基準を 1 つ以上満たしていれば、引き続き資格がある可能性があります。

ａ．研究者によって決定された、元の放射線治療野の外側にある腫瘍の新たな領域、または ｂ． 生検または切除による腫瘍の組織学的確認、または c． 登録後 28 日以内に得られ、かつ放射線治療の完了と登録の間に少なくとも 90 日の間隔がある、偽進行または放射線壊死ではなく、真の進行性疾患と一致する核医学イメージング、MR 分光法、または MR 灌流イメージング。

12. 研究治療の開始前に以下の期間が経過していなければなりません。以下の期間が経過していなければなりません。

1. あらゆる治験薬からの半減期は 5 です
2. 細胞毒性療法から 4 週間（テモゾロミドの場合は 23 日間、ニトロソウレアの場合は 6 週間を除く）
3. 抗体から6週間
4. -アベルマブの初回投与前4週間以内に他の免疫調節剤による治療歴がある。 1. 免疫調節剤の例には、CTLA-4、4-1BB (CD137)、OX-40 のブロッカー、治療用ワクチン、またはサイトカイン治療が含まれます。

5. 他の抗腫瘍療法から 4 週間（または 5 半減期のどちらか短い方）。

   13. 以前の外科的切除の間は少なくとも2週間（治験薬の開始まで）、定位生検の場合は1週間の間隔。

   14. 好中球絶対数 ≥1.5 x 109/L、ヘモグロビン >9 g/dL、血小板数 ≥ 100 x 109/L (輸血された可能性あり)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 2.5 x 正常上限 (ULN)、総ビリルビン ≤ 1.5 x ULN、およびコッククロフト・ゴールト式または地域の施設標準法による推定クレアチニンクリアランス (CrCl) ≧ 30 mL/分。

   15. 妊娠の可能性のある女性（WOCBP）および子供を産むことができる男性は、治験薬の投与中およびアベルマブの最後の投与後30日間、非常に効果的な避妊法を使用することに同意しなければなりません。 WOCBP は、投与開始から 28 日以内に妊娠検査が陰性でなければなりません。

非常に効果的な避妊手段には、エストロゲンとプロゲストゲンの併用などの経口避妊薬やプロゲストゲンのみのホルモン避妊薬、またはその他の処方薬避妊薬を、スクリーニング前の 2 回以上の月経周期にわたって安定して使用することが含まれます。子宮内器具[IUD];子宮内ホルモン放出システム (IUS);両側卵管結紮。精管切除術と性的禁欲。

1. 精管切除術が証明されている男性には避妊は必要ありません。
2. 閉経後の女性は、妊娠の可能性がないとみなされるためには、少なくとも 12 か月間無月経でなければなりません。

3. 子宮摘出術または卵管結紮術が証明されている女性には、妊娠検査と避妊は必要ありません。

   16. 研究関連の手続きの前に、書面によるインフォームドコンセントを提供する意思があり、提供できる。

   17. 予定された訪問、治療計画、臨床検査、およびその他の研究関連手順を含む、すべての研究要件に従う能力および意欲。

除外基準:

1. アベルマブの初回投与から28日以内の治験薬の使用。
2. 治験薬または治験機器の別の研究への参加計画、または神経膠腫の治療を目的とした治療機器の使用。
3. PD-1/PD-L1 経路を遮断する薬剤による治療歴がある。
4. 原発性脳幹腫瘍または脊髄腫瘍。
5. 再発時のびまん性軟髄膜疾患
6. 再発性テント下腫瘍
7. -この研究ではHFRTを目的とした、同じ腫瘍部位での再発疾患に対する以前の再照射または定位放射線手術。
8. 腫瘍の最大直径 > 4 cm

9. 登録後 14 日以内の任意の時点で、症状の管理のために 1 日あたり 4 mg を超えるデキサメタゾンまたは生物学的同等物を連続 5 日間必要とする重大な頭蓋内質量効果の証拠がある患者。

   1. 開頭術後に標準的な高用量ステロイドを漸減している被験者は、登録後 14 日以内に高用量のコルチコステロイドを受けることができますが、登録前の 5 日以内に 1 日あたりデキサメタゾンまたは生物学的同等の用量 4 mg 以下の用量でなければなりません。
   2. 最小限の全身曝露をもたらすことが知られている経路によるステロイドの投与［すなわち、鼻腔内、眼内、吸入、局所、または局所注射（例えば、関節内注射）コルチコステロイド（体表面積の５％未満）］は許可される。
   3. コルチコステロイドによるホルモン補充を必要とする被験者は、ステロイドの用量が 1 日あたりプレドニゾンまたは生物学的同等量 10 mg 以下の場合に適格です。
   4. 過敏症反応の前投薬としてのステロイドの使用（例、CT スキャンの前投薬）は許可されています。

10. 免疫刺激剤の投与により悪化する可能性がある活動性の自己免疫疾患。 以下は除外されません。

    ａ．全身免疫抑制治療を必要としない I 型糖尿病、白斑、甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症、または乾癬の患者が対象となります。

11. 同種幹細胞移植を含む臓器移植歴。
12. 過去5年以内の活動性非感染性肺炎の既知の病歴、またはその証拠。
13. -モノクローナル抗体に対する既知の重度の過敏症反応を含む、治験薬またはその製剤中の任意の成分に対する重度の過敏症（NCI-CTCAE v4.03グレード3または4）が既知である、アナフィラキシーの既往歴、または制御されていない喘息（つまり、3つ以上）部分的にコントロールされた喘息の特徴）。
14. 全身療法を必要とする活動性感染症。
15. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または既知の後天性免疫不全症候群の検査結果が陽性となった既知の病歴。
16. スクリーニング時のB型肝炎ウイルス表面抗原（HBV sAg）またはC型肝炎ウイルス（HCV抗体）の陽性検査は、急性または慢性感染を示します。
17. アベルマブの初回投与後 4 週間以内および治験中のワクチン接種は、不活化ワクチンの投与を除き禁止されています。 注: 注射用の季節性インフルエンザ ワクチンは、通常、不活化インフルエンザ ワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザワクチン (Flu-Mist® など) は弱毒生ワクチンであるため、許可されていません。
18. 臨床的に重大な（活動性の）心血管疾患：脳血管障害/脳卒中（登録前6か月未満）、心筋梗塞（登録前6か月未満）、不安定狭心症、うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会分類クラスII以上） ）、または投薬が必要な重篤な不整脈。
19. グレード >1 NCI-CTCAE v 4.03 の前治療に関連した持続毒性。ただし、グレード ≤ 2 の脱毛症および感覚性神経障害、または研究者の判断に基づいて安全性リスクを構成しないその他のグレード ≤ 2 は許容されます。
20. 別の活動性がんを患っている患者[基底細胞がん、上皮内子宮頸がんまたは上皮内黒色腫を除く]。 過去 2 年以内に活動性疾患がなかった場合に限り、他のがんの既往歴も許可されます。
21. 妊娠中または授乳中（妊娠の可能性のある女性には血清または尿の妊娠検査が陰性であることが必要）、または研究期間中およびアベルマブの最後の投与後30日間避妊を維持できない。
22. 既知のアルコールまたは薬物乱用
23. 免疫性大腸炎、炎症性腸疾患、免疫性肺炎、肺線維症、または最近（過去1年以内）または積極的な自殺願望や行動を含む精神疾患を含む、その他すべての不安定、重篤、または慢性の病状;または、研究への参加または研究治療の投与に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性があり、研究者の判断で患者をこの研究に参加させるのは不適切である可能性がある検査室の異常。
24. インフォームド・コンセントの理解または遂行を妨げる条件。