Awelumab z radioterapią hipofrakcjonowaną u dorosłych z glejakiem z mutacją dehydrogenazy izocytrynianowej (IDH)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥18 lat.
2. Dokumentacja mutacji IDH1 lub IDH2 w dowolnej próbce guza.
3. Dowody patologiczne (slajdy diagnostyczne lub raport patologiczny) rozpoznania glejaka stopnia II lub III wg WHO przed rozpoczęciem leczenia temozolomidem lub chemioterapią PCV.
4. Histopatologiczne dowody na glejaka wielopostaciowego (stopień IV wg WHO) na próbce progresywnego guza po leczeniu temozolomidem lub chemioterapią PCV. Rozpoznanie glejaka wielopostaciowego musi zostać potwierdzone podczas przeglądu centralnego przez neuropatologa wyznaczonego do badania w NYULMC podczas badania przesiewowego.

Wyjątki od tej kwalifikowalności obejmują:

A. Każdy postępujący glejak z mutacją IDH1 lub IDH2, niezależnie od stopnia zaawansowania WHO, rozpoznania histopatologicznego lub wcześniejszej terapii, będzie się kwalifikował, jeśli zostanie wykryta jedna z poniższych zmian genetycznych w próbce progresywnego guza:

1. ≥20 mutacji somatycznych na Mb przez sekwencjonowanie całego egzomu
2. Wysokie obciążenie mutacjami lub niestabilność mikrosatelitarna (MSI) zidentyfikowane przez panel Foundation Medicine za pomocą sekwencjonowania nowej generacji (FoundationOne®, FoundationOne CDx™). Próg Foundation Medicine dla wysokiego obciążenia mutacjami (HMB) w ich panelowych testach NGS wynosi ≥20 mutacji somatycznych na Mb. Panelowy test NGS firmy Foundation Medicine został zatwierdzony przez sekwencjonowanie całego egzomu i całego genomu, aby ściśle korelował z obciążeniem mutacjami guza (R2 = 0,94).96
3. Mutacja w genie naprawy niedopasowania lub innych genach, o których wiadomo, że są związane z fenotypami hipermutatorów lub niestabilnością mikrosatelitarną, w tym między innymi MSH2, MSH6, MLH1, POLE, PMS2, POLD, jak określono za pomocą zwalidowanych metod.

4. Niestabilność mikrosatelitarna stwierdzona za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) lub innych zatwierdzonych metod.

   B. Postępujący skąpodrzewiak (z kodelacją 1p/19q), który ma charakterystyczne cechy histopatologiczne glejaka (tj. martwica, martwica pseudopalisady lub proliferacja mikrokrążenia) kwalifikuje się jako skąpodrzewiaki z mutacją IDH1/2, skąpodrzewiaki kodowane 1p/19q, które uległy progresji po chemioterapii i wykazano, że rozwijają fenotyp hipermutacji.

5. Dostępność zatopionego w parafinie lub zamrożonego bloku tkanki guza z co najmniej 1 cm2 powierzchni guza z próbki tkanki wykazującej patologiczną transformację w glioblastoma (stopień IV wg WHO) lub próbki progresywnej, w której występuje jedna ze zmian genetycznych określonych w Kryteria włączenia 4a. A. Jeśli nie można przedłożyć bloku guza, należy przedłożyć 20 niebarwionych preparatów (najlepiej 10 preparatów z dwóch różnych bloków guza z tej samej operacji) z próbki guza.
6. Przed transformacją histopatologiczną do glejaka lub przed identyfikacją jednej ze zmian genetycznych określonych w

Kryteria 4a. Do udokumentowania historii leczenia wymagane są notatki lub zapisy od leczącego onkologa. Aby się zakwalifikować, wymagane jest wcześniejsze leczenie co najmniej jednym z następujących schematów chemioterapii:

1. Co najmniej jeden 6-tygodniowy cykl ciągłego codziennego podawania temozolomidu

2. Co najmniej sześć 28-dniowych cykli podanych w jednym z następujących schematów:

   1. Codziennie przez 5 dni 28-dniowego cyklu
   2. Codziennie przez 21 dni 28-dniowego cyklu
   3. Codziennie przez 14 dni 28-dniowego cyklu
   4. Naprzemiennie 7 dni on/7 dni w 28-dniowym cyklu
   5. Ciągłe dzienne dawkowanie w cyklu 28-dniowym.
3. Inne schematy podawania temozolomidu można rozważyć po omówieniu z głównym badaczem.

4. Co najmniej 3 cykle chemioterapii PCV lub lomustyny ​​(CCNU). 7. Pacjenci, u których zastosowano leczenie przeciwnowotworowe po transformacji histopatologicznej w glejaka wielopostaciowego, muszą wykazywać jednoznaczne radiologiczne dowody progresji nowotworu za pomocą rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem kontrastowym (lub tomografii komputerowej, jeśli MRI jest przeciwwskazane).

   8. Pacjenci musieli wcześniej przejść radioterapię OUN z powodu glejaka, w tym standardowe dawki dla glejaka o niskim lub wysokim stopniu złośliwości, jak również niestandardowe dawki i frakcjonowanie, w tym schematy hipofrakcjonowania, radiochirurgię stereotaktyczną itp.

   9. Pacjenci mogli mieć wcześniej dowolną liczbę terapii, w tym między innymi terapie ukierunkowane molekularnie i terapie antyangiogenne, jednak musieli wcześniej przejść chemioterapię z użyciem temozolomidu lub lomustyny ​​zgodnie z Kryteriami kwalifikacji 6.

   10. Stan sprawności Karnofsky'ego ≥60. 11. Odstęp co najmniej 6 miesięcy od zakończenia jakiejkolwiek wcześniejszej radioterapii i rejestracji. Jeśli pacjenci nie przekroczyli odstępu co najmniej 6 miesięcy, nadal mogą się kwalifikować, jeśli spełniają co najmniej jedno z następujących kryteriów:

A. Nowe obszary guza poza pierwotnymi polami radioterapii, określone przez badacza lub b. Histologiczne potwierdzenie guza poprzez biopsję lub resekcję lub c. Obrazowanie medycyny nuklearnej, spektroskopia MR lub obrazowanie perfuzji MR zgodne z rzeczywistą postępującą chorobą, a nie rzekomą progresją lub martwicą popromienną, uzyskane w ciągu 28 dni od rejestracji ORAZ w odstępie co najmniej 90 dni między zakończeniem radioterapii a rejestracją.

12. Następujące okresy muszą upłynąć przed rozpoczęciem badanego leczenia, muszą upłynąć następujące okresy:

1. 5 okresów półtrwania od dowolnego agenta badawczego
2. 4 tygodnie od terapii cytotoksycznej (z wyjątkiem 23 dni dla temozolomidu i 6 tygodni od nitrozomoczników)
3. 6 tygodni od przeciwciał
4. Wcześniejsze leczenie innymi lekami immunomodulującymi w ciągu mniej niż 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki awelumabu. 1. Przykłady czynników immunomodulujących obejmują blokery CTLA-4, 4-1BB (CD137), OX-40, szczepionki terapeutyczne lub leczenie cytokinami.

5. 4 tygodnie (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od innych terapii przeciwnowotworowych.

   13. Co najmniej 2-tygodniowa przerwa (do rozpoczęcia podawania badanego środka) między wcześniejszą resekcją chirurgiczną lub tydzień w przypadku biopsji stereotaktycznej.

   14. Właściwa czynność układu krwiotwórczego, wątroby i nerek określona przez bezwzględną liczbę neutrofili ≥1,5 x 109/l, hemoglobinę >9 g/dl, liczbę płytek krwi ≥ 100 x 109/l (mogły być przetaczane), aminotransferazę asparaginianową (AST) i aminotransferaza alaninowa (AlAT) ≤2,5 x górna granica normy (GGN), stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​x GGN i szacowany klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta lub lokalną standardową metodą.

   15. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni zdolni do spłodzenia dziecka muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji podczas przyjmowania badanego leku i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki awelumabu. WOCBP musi mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 28 dni od rozpoczęcia dawkowania.

Do wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych należą: stałe stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, takich jak złożony estrogen i progestagen oraz wyłącznie progestagenowa antykoncepcja hormonalna lub inne farmaceutyczne środki antykoncepcyjne na receptę przez 2 lub więcej cykli menstruacyjnych przed badaniem przesiewowym; wkładka wewnątrzmaciczna [IUD]; wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS); obustronne podwiązanie jajowodów; wazektomia i abstynencja seksualna.

1. Antykoncepcja nie jest wymagana w przypadku mężczyzn po udokumentowanej wazektomii.
2. Kobiety po menopauzie muszą nie miesiączkować przez co najmniej 12 miesięcy, aby nie zostały uznane za zdolne do zajścia w ciążę.

3. Testy ciążowe i antykoncepcja nie są wymagane w przypadku kobiet po udokumentowanej histerektomii lub podwiązaniu jajowodów.

   16. Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem.

   17. Zdolność i gotowość do przestrzegania wszystkich wymagań związanych z badaniem, w tym planowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur związanych z badaniem.

Kryteria wyłączenia:

1. Badane zażywanie narkotyków w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki awelumabu.
2. Planowany udział w innym badaniu badanego środka lub badanego wyrobu albo zastosowanie wyrobu terapeutycznego przeznaczonego do terapii glejaka.
3. Wcześniejsza terapia środkiem blokującym szlak PD-1/PD-L1.
4. Pierwotny guz pnia mózgu lub rdzenia kręgowego.
5. Rozproszona choroba opon mózgowo-rdzeniowych z nawrotem
6. Nawracający guz podnamiotowy
7. Wcześniejsze ponowne napromieniowanie lub radiochirurgia stereotaktyczna z powodu nawrotu choroby w tej samej lokalizacji guza przeznaczonej do HFRT w tym badaniu.
8. Maksymalna średnica guza >4 cm

9. Pacjenci z dowodami znacznego efektu masy wewnątrzczaszkowej, którzy wymagają >4 mg deksametazonu lub biorównoważnika dziennie przez 5 kolejnych dni w celu opanowania objawów w dowolnym momencie w ciągu 14 dni od rejestracji.

   1. Pacjenci otrzymujący standardową dawkę kortykosteroidów zmniejszających się po kraniotomii mogą otrzymać wyższą dawkę kortykosteroidów w ciągu 14 dni od rejestracji, jednak muszą przyjmować dawkę ≤4 mg deksametazonu lub biorównoważnika na dobę w ciągu 5 dni przed rejestracją.
   2. Dozwolone jest podawanie steroidów drogą, o której wiadomo, że powoduje minimalne narażenie ogólnoustrojowe [tj. donosowe, dogałkowe, wziewne, miejscowe lub miejscowe (np. wstrzyknięcie dostawowe) kortykosteroidy (<5% powierzchni ciała)].
   3. Osoby wymagające hormonalnej terapii zastępczej kortykosteroidami kwalifikują się, jeśli steroidy są w dawkach ≤ 10 mg prednizonu lub biorównoważnika dziennie.
   4. Dozwolone jest stosowanie sterydów jako premedykacji w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacji w tomografii komputerowej).

10. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego. Następujące elementy nie są wykluczeniami:

    A. Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy lub łuszczycą niewymagającą ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego.

11. Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych.
12. Znana historia lub jakikolwiek dowód czynnego, niezakaźnego zapalenia płuc w ciągu ostatnich 5 lat.
13. Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość (stopień 3 lub 4 wg NCI-CTCAE v4.03) na produkt badany lub którykolwiek składnik jego preparatu, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne, anafilaksja w wywiadzie lub niekontrolowana astma (tj. cechy astmy częściowo kontrolowanej).
14. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
15. Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności.
16. Pozytywny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV) podczas badania przesiewowego wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję.
17. Szczepienie w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki awelumabu oraz podczas badań jest zabronione, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
18. Klinicznie istotna (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (klasa II wg klasyfikacji New York Heart Association) ) lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia.
19. utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią stopnia >1 NCI-CTCAE wersja 4.03; jednakże łysienie i neuropatia czuciowa stopnia ≤ 2 lub innego stopnia ≤ 2 niestanowiące zagrożenia dla bezpieczeństwa w oparciu o ocenę badacza są dopuszczalne.
20. Pacjenci z innym aktywnym nowotworem [z wyłączeniem raka podstawnokomórkowego, raka szyjki macicy in situ lub czerniaka in situ]. Dopuszczalna jest wcześniejsza historia innego raka, o ile w ciągu ostatnich 2 lat nie było aktywnej choroby.
21. Ciąża lub karmienie piersią (u kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu) lub niezdolność do stosowania antykoncepcji podczas badania i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki awelumabu.
22. Znane nadużywanie alkoholu lub narkotyków
23. Wszystkie inne niestabilne, ciężkie lub przewlekłe schorzenia, w tym immunologiczne zapalenie jelita grubego, nieswoiste zapalenie jelit, immunologiczne zapalenie płuc, zwłóknienie płuc lub stany psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania.
24. Wszelkie warunki, które uniemożliwiałyby zrozumienie lub wyrażenie świadomej zgody.