Avelumab mit hypofraktionierter Strahlentherapie bei Erwachsenen mit Isocitrat-Dehydrogenase (IDH)-mutiertem Glioblastom

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Probanden im Alter von ≥ 18 Jahren.
2. Dokumentation der IDH1- oder IDH2-Mutation in jeder Tumorprobe.
3. Pathologischer Nachweis (entweder diagnostische Pathologiedias oder Pathologiebericht) einer Diagnose eines WHO-Glioms vom Grad II oder III vor der Behandlung mit Temozolomid oder PCV-Chemotherapie.
4. Histopathologischer Nachweis eines Glioblastoms (WHO-Grad IV) an einer progressiven Tumorprobe nach Behandlung mit Temozolomid oder PCV-Chemotherapie. Die Diagnose eines Glioblastoms muss bei der zentralen Untersuchung durch einen für die Studie benannten Neuropathologen am NYULMC beim Screening bestätigt werden.

Zu den Ausnahmen von dieser Berechtigung gehören:

A. Jedes progressive Gliom mit IDH1- oder IDH2-Mutation, unabhängig vom WHO-Grad, der histopathologischen Diagnose oder der vorherigen Therapie, ist förderfähig, wenn festgestellt wird, dass die progressive Tumorprobe eine der folgenden genetischen Veränderungen aufweist:

1. ≥20 somatische Mutationen pro MB durch Sequenzierung des gesamten Exoms
2. Hohe Mutationslast oder Mikrosatelliteninstabilität (MSI), festgestellt durch Sequenzierung der nächsten Generation des Foundation Medicine-Gremiums (FoundationOne®, FoundationOne CDx™). Der Schwellenwert für eine hohe Mutationslast (HMB) von Foundation Medicine in ihren Panel-NGS-Assays liegt bei ≥20 somatischen Mutationen pro MB. Der Panel-NGS-Assay von Foundation Medicine wurde durch Sequenzierung des gesamten Exoms und des gesamten Genoms validiert und korreliert eng mit der Tumormutationslast (R2 = 0,94).96
3. Mutation in einem Mismatch-Reparaturgen oder anderen Genen, von denen bekannt ist, dass sie mit Hypermutator-Phänotypen oder Mikrosatelliteninstabilität assoziiert sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf MSH2, MSH6, MLH1, POLE, PMS2, POLD, bestimmt durch validierte Methoden.

4. Mikrosatelliteninstabilität, festgestellt durch Polymerasekettenreaktion (PCR) oder andere validierte Methoden.

   B. Progressives Oligodendrogliom (mit 1p/19q-Codeletion), das typische histopathologische Merkmale eines Glioblastoms aufweist (d. h. Nekrose, pseudopalisierende Nekrose oder mikrovaskuläre Proliferation) kommt als IDH1/2-mutierte, 1p/19q-kodeletierte Oligodendrogliome infrage, die nach einer Chemotherapie nachweislich einen Hypermutationsphänotyp entwickeln.

5. Verfügbarkeit eines in Paraffin eingebetteten oder gefrorenen Tumorgewebeblocks mit einer Tumoroberfläche von mindestens 1 cm2 aus einer Gewebeprobe, die eine pathologische Transformation zum Glioblastom (WHO-Grad IV) zeigt, oder einer progressiven Probe, die eine der in aufgeführten genetischen Veränderungen aufweist Einschlusskriterien 4a. A. Wenn ein Tumorblock nicht eingereicht werden kann, müssen 20 ungefärbte Objektträger (vorzugsweise 10 Objektträger aus zwei verschiedenen Tumorblöcken aus derselben Operation) der Tumorprobe eingereicht werden.
6. Die Patienten müssen eine Behandlung mit Temozolomid, Lomustin (CCNU) oder PCV-Chemotherapie (Procarbazin, Lomustin (CCNU), Vincristin) vor der histopathologischen Transformation in ein Glioblastom oder vor der Identifizierung einer der in Einschluss genannten genetischen Veränderungen erhalten haben

Kriterium 4a. Zur Dokumentation der Behandlungshistorie sind Notizen oder Aufzeichnungen des behandelnden Onkologen erforderlich. Um förderfähig zu sein, ist eine vorherige Behandlung mit mindestens einem der folgenden Chemotherapiepläne erforderlich:

1. Mindestens eine 6-wöchige Behandlung mit kontinuierlich täglicher Gabe von Temozolomid

2. Mindestens sechs 28-Tage-Zyklen in einem der folgenden Zeitpläne:

   1. Täglich für 5 Tage eines 28-Tage-Zyklus
   2. Täglich für 21 Tage eines 28-Tage-Zyklus
   3. Täglich für 14 Tage eines 28-Tage-Zyklus
   4. Abwechselnd 7 Tage an/7 Tage pro 28-Tage-Zyklus
   5. Kontinuierliche tägliche Dosierung eines 28-Tage-Zyklus.
3. Andere Zeitpläne für Temozolomid können nach Rücksprache mit dem leitenden Prüfarzt in Betracht gezogen werden.

4. Mindestens 3 Zyklen PCV- oder Lomustin-Chemotherapie (CCNU). 7. Patienten, die nach der histopathologischen Umwandlung in ein Glioblastom eine Antitumortherapie erhielten, müssen durch eine kontrastmittelverstärkte MRT-Untersuchung (oder CT-Untersuchung, wenn eine MRT kontraindiziert ist) einen eindeutigen radiologischen Nachweis einer Tumorprogression erbracht haben.

   8. Die Patienten müssen zuvor eine ZNS-Strahlentherapie für ihr Gliom erhalten haben, einschließlich Standarddosen für niedrig- oder hochgradige Gliome sowie nicht standardmäßige Dosen und Fraktionierungen, einschließlich hypofraktionierter Therapien, stereotaktischer Radiochirurgie usw.

   9. Patienten können eine beliebige Anzahl vorheriger Therapien erhalten haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf molekular gezielte Therapien und antiangiogene Therapien. Sie müssen jedoch zuvor eine Chemotherapie mit Temozolomid oder Lomustin gemäß Zulassungskriterien 6 erhalten haben.

   10. Karnofsky-Leistungsstatus von ≥60. 11. Intervall von mindestens 6 Monaten nach Abschluss einer etwaigen vorherigen Strahlentherapie und Registrierung. Wenn Patienten einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten nicht überschritten haben, können sie dennoch berechtigt sein, wenn sie eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllen:

A. Neue Tumorbereiche außerhalb der ursprünglichen Strahlentherapiefelder, wie vom Prüfer bestimmt, oder b. Histologische Bestätigung des Tumors durch Biopsie oder Resektion oder c. Nuklearmedizinische Bildgebung, MR-Spektroskopie oder MR-Perfusionsbildgebung im Einklang mit einer echten fortschreitenden Erkrankung und nicht mit einer Pseudoprogression oder Strahlennekrose, die innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung UND einem Zeitraum von mindestens 90 Tagen zwischen Abschluss der Strahlentherapie und Registrierung festgestellt wurde.

12. Folgende Zeiträume müssen vor Beginn der Studienbehandlung verstrichen sein:

1. 5 Halbwertszeiten von jedem Prüfpräparat
2. 4 Wochen nach zytotoxischer Therapie (außer 23 Tage bei Temozolomid und 6 Wochen bei Nitrosoharnstoffen)
3. 6 Wochen nach Antikörpern
4. Vorherige Behandlung mit anderen immunmodulierenden Mitteln innerhalb von weniger als 4 Wochen vor der ersten Dosis Avelumab. 1. Beispiele für immunmodulierende Wirkstoffe sind Blocker von CTLA-4, 4-1BB (CD137), OX-40, therapeutische Impfstoffe oder Zytokinbehandlungen.

5. 4 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist) von anderen Antitumortherapien.

   13. Ein Abstand von mindestens 2 Wochen (bis Studienbeginn) zwischen der vorherigen chirurgischen Resektion oder einer Woche für die stereotaktische Biopsie.

   14. Angemessene hämatologische, Leber- und Nierenfunktion, definiert durch absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l, Hämoglobin > 9 g/dl, Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (möglicherweise transfundiert), Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN und geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel oder der lokalen institutionellen Standardmethode.

   15. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer, die ein Kind zeugen können, müssen zustimmen, während der Einnahme des Studienmedikaments und 30 Tage nach der letzten Dosis Avelumab eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Bei WOCBP muss innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Dosierung ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen.

Zu den hochwirksamen Verhütungsmaßnahmen gehören: stabile Anwendung oraler Kontrazeptiva wie kombinierter Östrogen-Gestagen- und nur Gestagen-hormoneller Kontrazeptiva oder anderer verschreibungspflichtiger pharmazeutischer Kontrazeptiva für 2 oder mehr Menstruationszyklen vor dem Screening; Intrauterinpessar [IUP]; intrauterines Hormonfreisetzungssystem (IUS); bilaterale Tubenligatur; Vasektomie und sexuelle Abstinenz.

1. Für Männer mit dokumentierter Vasektomie ist keine Empfängnisverhütung erforderlich.
2. Frauen nach der Menopause müssen mindestens 12 Monate lang amenorrhoisch sein, um nicht als gebärfähig eingestuft zu werden.

3. Schwangerschaftstests und Empfängnisverhütung sind für Frauen mit dokumentierter Hysterektomie oder Tubenligatur nicht erforderlich.

   16. Bereit und in der Lage, vor allen studienbezogenen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

   17. Fähigkeit und Bereitschaft, alle Studienanforderungen zu erfüllen, einschließlich geplanter Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere studienbezogene Verfahren.

Ausschlusskriterien:

1. Verwendung von Prüfpräparaten innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis Avelumab.
2. Geplante Teilnahme an einer anderen Studie zu einem Prüfpräparat oder Prüfgerät oder Verwendung eines therapeutischen Geräts zur Behandlung von Gliomen.
3. Vorherige Therapie mit einem Wirkstoff, der den PD-1/PD-L1-Signalweg blockiert.
4. Primärer Hirnstamm- oder Rückenmarkstumor.
5. Bei Rezidiven diffuse leptomeningeale Erkrankung
6. Rezidivierender infratentorialer Tumor
7. Vorherige erneute Bestrahlung oder stereotaktische Radiochirurgie bei wiederkehrender Erkrankung an derselben Tumorstelle, die in dieser Studie für die HFRT vorgesehen war.
8. Maximaler Tumordurchmesser >4 cm

9. Patienten mit Anzeichen einer signifikanten intrakraniellen Raumforderung, die an 5 aufeinanderfolgenden Tagen mehr als 4 mg Dexamethason oder ein Bioäquivalent pro Tag zur Behandlung der Symptome erfordert, jederzeit innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung.

   1. Probanden, die nach einer Kraniotomie eine standardmäßige hochdosierte Steroidtherapie erhalten, können innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung eine höhere Dosis Kortikosteroide erhalten, müssen jedoch innerhalb von 5 Tagen vor der Registrierung eine Dosis von ≤ 4 mg Dexamethason oder einem Bioäquivalent pro Tag erhalten.
   2. Die Verabreichung von Steroiden über einen Weg, der bekanntermaßen zu einer minimalen systemischen Exposition führt (d. h. intranasale, intraokulare, inhalative, topische oder lokale Injektion (z. B. intraartikuläre Injektion) von Kortikosteroiden (<5 % der Körperoberfläche)) ist zulässig.
   3. Personen, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, kommen in Frage, wenn die Steroiddosen ≤ 10 mg Prednison oder Bioäquivalent pro Tag betragen.
   4. Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Prämedikation bei CT-Scans) sind zulässig.

10. Aktive Autoimmunerkrankung, die sich bei Einnahme eines immunstimulierenden Mittels verschlimmern kann. Folgendes gilt nicht als Ausschluss:

    A. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Hypo- oder Hyperthyreoseerkrankungen oder Psoriasis, die keine systemische immunsuppressive Behandlung benötigen.

11. Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
12. Bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nichtinfektiösen Pneumonitis innerhalb der letzten 5 Jahre.
13. Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit (NCI-CTCAE v4.03 Grad 3 oder 4) gegen das Prüfpräparat oder einen Bestandteil in seinen Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper, Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder unkontrolliertes Asthma (d. h. 3 oder mehr). Merkmale von teilweise kontrolliertem Asthma).
14. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
15. Bekannte positive Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom.
16. Positiver Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV sAg) oder Hepatitis-C-Virus (HCV-Antikörper) beim Screening, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
17. Eine Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis Avelumab und während der Studien ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung inaktivierter Impfstoffe. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und zulässig; Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.
18. Klinisch signifikante (d. h. aktive) Herz-Kreislauf-Erkrankungen: zerebraler Gefäßunfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association Classification Class II). ) oder schwere Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern.
19. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie mit Grad >1 NCI-CTCAE v 4.03; Alopezie und sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder andere Grade ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfers kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel.
20. Patienten mit einer anderen aktiven Krebserkrankung [ausgenommen Basalzellkarzinom, Zervixkarzinom in situ oder Melanom in situ]. Vorgeschichte anderer Krebsarten ist zulässig, sofern in den letzten 2 Jahren keine aktive Erkrankung aufgetreten ist.
21. Schwanger oder stillend (bei Frauen im gebärfähigen Alter ist ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin erforderlich) oder nicht in der Lage, während der Studie und 30 Tage nach der letzten Avelumab-Dosis Verhütungsmittel anzuwenden.
22. Bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch
23. Alle anderen instabilen, schweren oder chronischen Erkrankungen, einschließlich Immunkolitis, entzündlicher Darmerkrankung, Immunpneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrischer Erkrankungen, einschließlich kürzlich (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Selbstmordgedanken oder -verhaltens; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes dazu führen würden, dass der Patient für die Teilnahme an dieser Studie nicht geeignet ist.
24. Jede Bedingung, die das Verständnis oder die Erteilung einer Einwilligung nach Aufklärung verbieten würde.