Avelumab med hypofraksjonert strålebehandling hos voksne med isocitratdehydrogenase (IDH) mutant glioblastom

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner i alderen ≥18 år.
2. Dokumentasjon av IDH1- eller IDH2-mutasjon i enhver tumorprøve.
3. Patologiske bevis (enten diagnostiske patologiske lysbilder eller patologirapport) på en diagnose av WHO grad II eller III gliom før behandling med temozolomid eller PCV kjemoterapi.
4. Histopatologiske bevis på glioblastom (WHO grad IV) på en progressiv tumorprøve etter behandling med temozolomid eller PCV-kjemoterapi. Diagnosen glioblastom må bekreftes ved sentral gjennomgang av en studieutpekt nevropatolog ved NYULMC ved screening.

Unntak fra denne kvalifiseringen inkluderer følgende:

en. Ethvert progressivt gliom med IDH1- eller IDH2-mutasjon, uavhengig av WHO-grad, histopatologisk diagnose eller tidligere behandling, vil være kvalifisert hvis den progressive tumorprøven viser seg å ha en av de genetiske endringene nedenfor:

1. ≥20 somatiske mutasjoner per Mb ved heleksom-sekvensering
2. Høy mutasjonsbelastning eller mikrosatellitt-instabilitet (MSI) identifisert av Foundation Medicine panel neste generasjons sekvensering (FoundationOne®, FoundationOne CDx™). Foundation Medicines terskel for høy mutasjonsbyrde (HMB) i deres panel NGS-analyser er ≥20 somatiske mutasjoner per Mb. Foundation Medicines panel NGS-analyse har blitt validert ved heleksom- og helgenomsekvensering for å korrelere tett med tumormutasjonsbyrden (R2 = 0,94).96
3. Mutasjon i et mismatch reparasjonsgen eller andre gener som er kjent for å være assosiert med hypermutatorfenotyper eller mikrosatellitt-ustabilitet, inkludert men ikke begrenset til MSH2, MSH6, MLH1, POLE, PMS2, POLD som bestemt ved validerte metoder.

4. Mikrosatellitt-ustabilitet som identifisert ved polymerasekjedereaksjon (PCR) eller andre validerte metoder.

   b. Progressivt oligodendrogliom (med 1p/19q kodelesjon) som har karakteristiske histopatologiske trekk ved glioblastom (dvs. nekrose, pseudopalisading nekrose eller mikrovaskulær proliferasjon) er kvalifisert som IDH1/2 mutant, 1p/19q kodeletede oligodendrogliomer som har utviklet seg etter at kjemoterapi har vist seg å utvikle hypermutasjonsfenotype.

5. Tilgjengelighet av en parafininnstøpt eller frossen tumorvevsblokk med minimum 1 cm2 tumoroverflateareal fra en vevsprøve som viser patologisk transformasjon til glioblastom (WHO grad IV) eller en progressiv prøve som inneholder en av de genetiske endringene spesifisert i Inkluderingskriterier 4a. en. Hvis en tumorblokk ikke kan sendes inn, må det sendes inn 20 ufargede lysbilder (helst 10 lysbilder fra to forskjellige tumorblokker fra samme operasjon) fra tumorprøven.
6. Pasienter må ha hatt behandling med temozolomid, lomustine (CCNU) eller PCV [procarbazin, lomustine (CCNU), vincristine] kjemoterapi før histopatologisk transformasjon til glioblastom eller før identifisering av en av de genetiske endringene spesifisert i Inkludering

Kriterier 4a. Notater eller journaler fra behandlende onkolog kreves for dokumentasjon av behandlingshistorie. Tidligere behandling med minst én av følgende kjemoterapiplaner er nødvendig for å være kvalifisert:

1. Minst en 6 ukers kur med kontinuerlig daglig temozolomid

2. Minst seks 28-dagers sykluser gitt i en av følgende tidsplaner:

   1. Daglig i 5 dager av en 28-dagers syklus
   2. Daglig i 21 dager av en 28-dagers syklus
   3. Daglig i 14 dager av en 28-dagers syklus
   4. Vekslende 7 dager på/7 dager per 28-dagers syklus
   5. Kontinuerlig daglig dosering av en 28-dagers syklus.
3. Andre tidsplaner for temozolomid kan vurderes etter diskusjon med hovedetterforskeren.

4. Minst 3 sykluser med PCV eller lomustin (CCNU) kjemoterapi. 7. Pasienter som fikk antitumorbehandling etter histopatologisk transformasjon til glioblastom må ha vist utvetydige radiografiske bevis på tumorprogresjon ved kontrastforsterket MR-skanning (eller CT-skanning hvis MR er kontraindisert).

   8. Pasienter må ha hatt tidligere CNS-strålebehandling for sitt gliom, inkludert standarddoser for lavgradig eller høygradig gliom samt ikke-standard dose og fraksjonering, inkludert hypofraksjonerte regimer, stereotaktisk strålekirurgi, etc.

   9. Pasienter kan ha hatt et hvilket som helst antall tidligere terapier, inkludert men ikke begrenset til molekylært målrettede terapier og antiangiogene terapier, men de må ha hatt tidligere kjemoterapi med enten temozolomid eller lomustin i henhold til kvalifikasjonskriterier 6.

   10. Karnofsky ytelsesstatus på ≥60. 11. Intervall på minst 6 måneder fra fullføring av eventuell tidligere strålebehandling og registrering. Hvis pasienter ikke har passert et intervall på minst 6 måneder, kan de fortsatt være kvalifisert dersom de oppfyller ett eller flere av følgende kriterier:

en. Nye områder med svulst utenfor de opprinnelige stråleterapifeltene som bestemt av etterforskeren, eller b. Histologisk bekreftelse av svulst gjennom biopsi eller reseksjon, eller c. Nukleærmedisinsk avbildning, MR-spektroskopi eller MR-perfusjonsavbildning i samsvar med sann progressiv sykdom, snarere enn pseudoprogresjon eller strålingsnekrose oppnådd innen 28 dager etter registrering OG et intervall på minst 90 dager mellom fullført strålebehandling og registrering.

12. Følgende tidsperioder må ha gått før oppstart av studiebehandling, følgende tidsperioder må ha gått:

1. 5 halveringstider fra ethvert undersøkelsesmiddel
2. 4 uker fra cellegiftbehandling (unntatt 23 dager for temozolomid og 6 uker fra nitrosoureas)
3. 6 uker fra antistoffer
4. Tidligere behandling med andre immunmodulerende midler innen mindre enn 4 uker før første dose av Avelumab. 1. Eksempler på immunmodulerende midler inkluderer blokkere av CTLA-4, 4-1BB (CD137), OX-40, terapeutiske vaksiner eller cytokinbehandlinger.

5. 4 uker (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest) fra andre antitumorbehandlinger.

   1. 3. Et intervall på minst 2 uker (til start av studiemiddel) mellom tidligere kirurgisk reseksjon eller en uke for stereotaktisk biopsi.

   14. Tilstrekkelig hematologisk, lever- og nyrefunksjon definert ved absolutt nøytrofiltall ≥1,5 x 109/L, hemoglobin >9 g/dL, blodplateantall ≥ 100 x 109/L (kan ha blitt transfundert), aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 x øvre normalgrense (ULN), total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN og estimert kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen eller lokal institusjonell standardmetode.

   15. Kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn som kan bli far til barn, må samtykke i å bruke svært effektiv prevensjon mens de er på studiemedisin og i 30 dager etter siste dose av Avelumab. WOCBP må ha en negativ graviditetstest innen 28 dager etter start av dosering.

Svært effektive prevensjonstiltak inkluderer: stabil bruk av orale prevensjonsmidler som kombinert østrogen og gestagen og hormonell prevensjon kun for gestagen eller andre reseptbelagte farmasøytiske prevensjonsmidler i 2 eller flere menstruasjonssykluser før screening; intrauterin enhet [IUD]; intrauterint hormonfrigjørende system (IUS); bilateral tubal ligering; vasektomi og seksuell avholdenhet.

1. Prevensjon er ikke nødvendig for menn med dokumentert vasektomi.
2. Postmenopausale kvinner må være amenoréiske i minst 12 måneder for ikke å bli vurdert som fertile.

3. Graviditetstesting og prevensjon er ikke nødvendig for kvinner med dokumentert hysterektomi eller tubal ligering.

   16. Villig til og i stand til å gi skriftlig informert samtykke før studierelaterte prosedyrer.

   17. Evne og vilje til å overholde alle studiekrav, inkludert planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre studierelaterte prosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

1. Undersøkende legemiddelbruk innen 28 dager etter første dose avelumab.
2. Planlagt deltakelse i en annen studie av et undersøkelsesmiddel eller undersøkelsesapparat eller bruk av et terapeutisk apparat beregnet for behandling av gliom.
3. Tidligere behandling med et middel som blokkerer PD-1/PD-L1-banen.
4. Primær hjernestamme eller ryggmargssvulst.
5. Diffus leptomeningeal sykdom ved tilbakefall
6. Tilbakevendende infratentoriell svulst
7. Tidligere re-bestråling eller stereotaktisk radiokirurgi for tilbakevendende sykdom ved samme tumorlokalisering beregnet for HFRT i denne studien.
8. Maksimal tumordiameter >4 cm

9. Pasienter med tegn på signifikant intrakraniell masseeffekt som krever >4 mg deksametason eller bioekvivalent per dag i 5 påfølgende dager for behandling av symptomer når som helst innen 14 dager etter registrering.

   1. Personer på en standard høydose-steroidnedtrapping etter kraniotomi kan få en høyere dose kortikosteroider innen 14 dager etter registrering, men må ha en dose ≤4 mg deksametason eller bioekvivalent per dag innen 5 dager før registrering.
   2. Administrering av steroider via en vei som er kjent for å resultere i minimal systemisk eksponering [dvs. intranasal, intraokulær, inhalert, topisk eller lokal injeksjon (f.eks. intraartikulær injeksjon) kortikosteroider (<5 % av kroppsoverflaten)] er tillatt.
   3. Personer som trenger hormonerstatning med kortikosteroider er kvalifisert dersom steroidene er i doser ≤ 10 mg prednison eller bioekvivalent per dag.
   4. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning) er tillatt.

10. Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når du mottar et immunstimulerende middel. Følgende er ikke unntak:

    en. Pasienter med diabetes type I, vitiligo, hypo- eller hypertyreoideasykdommer eller psoriasis som ikke krever systemisk immunsuppressiv behandling er kvalifisert.

11. Tidligere organtransplantasjon, inkludert allogen stamcelletransplantasjon.
12. Kjent historie med, eller bevis på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt i løpet av de siste 5 årene.
13. Kjent tidligere, alvorlig overfølsomhet (NCI-CTCAE v4.03 grad 3 eller 4) overfor undersøkelsesproduktet eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer, inkludert kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer, enhver historie med anafylaksi eller ukontrollert astma (det vil si 3 eller mer) trekk ved delvis kontrollert astma).
14. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
15. Kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom.
16. Positiv test for hepatitt B-virusoverflateantigen (HBV sAg) eller hepatitt C-virus (HCV-antistoff) ved screening som indikerer akutt eller kronisk infeksjon.
17. Vaksinasjon innen 4 uker etter første dose avelumab og under forsøk er forbudt med unntak av administrering av inaktiverte vaksiner. Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
18. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag (< 6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering.
19. Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling av grad >1 NCI-CTCAE v 4.03; alopesi og sensorisk nevropati grad ≤ 2, eller annen grad ≤ 2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko basert på etterforskerens vurdering, er imidlertid akseptable.
20. Pasienter med en annen aktiv kreft [unntatt basalcellekarsinom, cervical carcinoma in situ eller melanoma in situ]. Tidligere historie med annen kreft er tillatt, så lenge det ikke var noen aktiv sykdom i løpet av de siste 2 årene.
21. Gravid eller ammende (negativ serum- eller uringraviditetstest kreves for kvinner i fertil alder), eller ute av stand til å opprettholde bruken av prevensjon under studien og i 30 dager etter siste dose av Avelumab.
22. Kjent alkohol- eller narkotikamisbruk
23. Alle andre ustabile, alvorlige eller kroniske medisinske tilstander inkludert immunkolitt, inflammatorisk tarmsykdom, immunpneumonitt, lungefibrose eller psykiatriske tilstander inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd; eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.
24. Enhver tilstand som forbyr forståelse eller gjengivelse av informert samtykke.