Isocitrate Dehydrogenase(IDH) 돌연변이 교모세포종이 있는 성인에서 저분할 방사선 요법을 사용한 Avelumab

포함 기준:

1. ≥18세의 남성 또는 여성 피험자.
2. 모든 종양 표본에서 IDH1 또는 IDH2 돌연변이의 문서화.
3. 테모졸로마이드 또는 PCV 화학요법으로 치료하기 전 WHO 등급 II 또는 III 신경아교종 진단의 병리학적 증거(진단 병리 슬라이드 또는 병리 보고서).
4. 테모졸로마이드 또는 PCV 화학요법으로 치료한 후 진행성 종양 표본에서 교모세포종(WHO 등급 IV)의 조직병리학적 증거. 교모세포종의 진단은 스크리닝 시 NYULMC에서 연구 지정 신경병리학자의 중앙 검토에서 확인되어야 합니다.

이 자격에 대한 예외는 다음과 같습니다.

ㅏ. IDH1 또는 IDH2 돌연변이가 있는 모든 진행성 신경아교종은 WHO 등급, 조직병리학적 진단 또는 이전 치료와 상관없이 진행성 종양 표본이 아래의 유전적 변경 중 하나를 가지고 있는 것으로 밝혀지면 자격이 됩니다.

1. 전체 엑솜 시퀀싱에 의한 Mb당 20개 이상의 체세포 돌연변이
2. Foundation Medicine 패널 차세대 시퀀싱(FoundationOne®, FoundationOne CDx™)으로 확인된 높은 돌연변이 부담 또는 현미부수체 불안정성(MSI). 패널 NGS 분석에서 높은 돌연변이 부담(HMB)에 대한 Foundation Medicine의 임계값은 Mb당 20개 이상의 체세포 돌연변이입니다. Foundation Medicine의 패널 NGS 분석은 종양 돌연변이 부담(R2 = 0.94)과 긴밀한 상관관계가 있는 전체 엑솜 및 전체 게놈 시퀀싱으로 검증되었습니다.96
3. 검증된 방법에 의해 결정된 MSH2, MSH6, MLH1, POLE, PMS2, POLD를 포함하되 이에 국한되지 않는 초돌연변이 표현형 또는 현미부수체 불안정성과 관련된 것으로 알려진 불일치 복구 유전자 또는 기타 유전자의 돌연변이.

4. PCR(polymerase chain reaction) 또는 기타 검증된 방법으로 확인된 현미부수체 불안정성.

   비. 교모세포종(즉, 괴사, pseudopalisading 괴사 또는 미세 혈관 증식)은 화학 요법 후 진행된 IDH1 / 2 돌연변이, 1p / 19q codeleted oligodendrogliomas로 적격이며 과 돌연변이 표현형을 개발하는 것으로 나타났습니다.

5. 교모세포종(WHO 등급 IV)으로의 병리학적 변형을 입증하는 조직 표본 또는 포함 기준 4a. ㅏ. 종양 블록을 제출할 수 없는 경우, 종양 표본에서 20개의 염색되지 않은 슬라이드(동일한 수술에서 얻은 두 개의 서로 다른 종양 블록에서 가져온 10개의 슬라이드가 바람직함)를 제출해야 합니다.
6. 환자는 교모세포종으로의 조직병리학적 전환 또는 포함 항목에 명시된 유전적 변이 중 하나가 확인되기 전에 테모졸로마이드, 로무스틴(CCNU) 또는 PCV[프로카바진, 로무스틴(CCNU), 빈크리스틴] 화학요법으로 치료를 받았어야 합니다.

기준 4a. 치료 이력을 문서화하려면 치료 중인 종양 전문의의 메모나 기록이 필요합니다. 자격을 갖추려면 다음 화학 요법 일정 중 하나 이상을 사용한 사전 치료가 필요합니다.

1. 지속적인 매일 temozolomide의 적어도 1개의 6주 과정

2. 다음 일정 중 하나에서 최소 6개의 28일 주기:

   1. 28일 주기 중 5일 동안 매일
   2. 28일 주기 중 21일 동안 매일
   3. 28일 주기 중 14일 동안 매일
   4. 28일 주기로 7일 켜기/7일을 번갈아 가며
   5. 28일 주기로 매일 지속적으로 투여합니다.
3. 테모졸로마이드의 다른 일정은 전체 주임 연구원과 논의한 후 고려할 수 있습니다.

4. 최소 3주기의 PCV 또는 로무스틴(CCNU) 화학 요법. 7. 교모세포종으로의 조직병리학적 변형 후 항종양 요법을 받은 환자는 조영 증강 MRI 스캔(또는 MRI가 금기인 경우 CT 스캔)에 의해 종양 진행의 명백한 방사선학적 증거를 보여야 합니다.

   8. 환자는 저등급 또는 고급 신경아교종에 대한 표준 용량뿐만 아니라 저분할 요법, 정위 방사선 수술 등을 포함한 비표준 용량 및 분할을 포함하여 신경아교종에 대해 이전에 CNS 방사선 요법을 받았어야 합니다.

   9. 환자는 분자 표적 요법 및 항혈관신생 요법을 포함하되 이에 국한되지 않는 여러 이전 요법을 받았을 수 있지만 적격성 기준 6에 따라 테모졸로마이드 또는 로무스틴을 사용한 이전 화학 요법을 받았어야 합니다.

   10. Karnofsky 성능 상태 ≥60. 11. 이전 방사선 치료 및 등록 완료 후 최소 6개월의 간격. 환자가 최소 6개월의 간격을 경과하지 않은 경우에도 다음 기준 중 하나 이상을 충족하는 경우 자격이 있을 수 있습니다.

ㅏ. 연구자가 결정한 원래 방사선 치료 범위 밖의 종양의 새로운 영역, 또는 b. 생검 또는 절제를 통한 종양의 조직학적 확인, 또는 c. 핵의학 영상, MR 분광법 또는 MR 관류 영상은 등록 후 28일 이내 그리고 방사선 요법 완료와 등록 사이의 최소 90일 간격 내에 획득한 가성 진행 또는 방사선 괴사가 아닌 실제 진행성 질환과 일치합니다.

12. 연구 치료를 시작하기 전에 다음 기간이 경과해야 하며 다음 기간이 경과해야 합니다.

1. 모든 조사 요원의 반감기 5회
2. 세포독성 요법으로부터 4주(테모졸로마이드의 경우 23일 및 니트로소우레아의 경우 6주 제외)
3. 항체로부터 6주
4. Avelumab의 첫 번째 투여 전 4주 이내에 다른 면역 조절제로 이전 치료를 받았습니다. 1. 면역 조절제의 예로는 CTLA-4, 4-1BB(CD137), OX-40의 차단제, 치료용 백신 또는 사이토카인 치료제가 있습니다.

5. 다른 항종양 요법으로부터 4주(또는 5 반감기, 둘 중 더 짧은 것).

   13. 이전 외과적 절제 또는 정위 생검의 경우 1주 사이에 적어도 2주(연구 제제 시작까지)의 간격.

   14. 절대 호중구 수 ≥1.5 x 109/L, 헤모글로빈 >9 g/dL, 혈소판 수 ≥ 100 x 109/L(수혈되었을 수 있음), 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 ALT(alanine aminotransferase) ≤2.5 x 정상 상한치(ULN), 총 빌리루빈 ≤1.5 x ULN, Cockcroft-Gault 공식 또는 지역 기관 표준 방법에 따른 추정 크레아티닌 청소율(CrCl) ≥ 30 mL/min.

   15. 가임 여성(WOCBP)과 아이를 낳을 수 있는 남성은 연구 약물을 투여받는 동안과 아벨루맙의 마지막 투여 후 30일 동안 매우 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. WOCBP는 투여 시작 후 28일 이내에 임신 테스트 결과가 음성이어야 합니다.

매우 효과적인 피임 조치는 다음을 포함합니다: 에스트로겐과 프로게스토겐 복합 및 프로게스토겐 단독 호르몬 피임법과 같은 경구 피임법 또는 스크리닝 전 2회 이상의 월경 주기 동안 기타 처방약 피임법의 안정적인 사용; 자궁내 장치[IUD]; 자궁내 호르몬 방출 시스템(IUS); 양측 난관 결찰술; 정관 절제술과 성적 금욕.

1. 기록된 정관 절제술을 받은 남성에게는 피임이 필요하지 않습니다.
2. 폐경 후 여성은 가임 가능성이 있는 것으로 간주되지 않기 위해 최소 12개월 동안 무월경이어야 합니다.

3. 문서화된 자궁 절제술 또는 난관 결찰술을 받은 여성의 경우 임신 검사 및 피임이 필요하지 않습니다.

   16. 연구 관련 절차 이전에 서면 동의서를 제공할 의향이 있고 제공할 수 있는 능력.

   17. 예정된 방문, 치료 계획, 실험실 테스트 및 기타 연구 관련 절차를 포함하여 모든 연구 요구 사항을 준수할 수 있는 능력 및 의지.

제외 기준:

1. Avelumab의 첫 투여 후 28일 이내에 조사 약물 사용.
2. 연구 물질 또는 연구 장치의 다른 연구에 계획된 참여 또는 신경아교종 치료를 위한 치료 장치 사용.
3. PD-1/PD-L1 경로를 차단하는 제제를 사용한 선행 요법.
4. 원발성 뇌간 또는 척수 종양.
5. 재발 시 미만성 연수막 질환
6. 재발성 천막하 종양
7. 이 연구에서 HFRT를 위해 의도된 동일한 종양 위치에서 재발성 질병에 대한 사전 재조사 또는 정위적 방사선 수술.
8. 최대 종양 직경 >4cm

9. 등록 후 14일 이내에 언제든지 증상 관리를 위해 연속 5일 동안 매일 4mg 이상의 덱사메타손 또는 생물학적 등가물이 필요한 상당한 두개내 종괴 효과의 증거가 있는 환자.

   1. 개두술 후 표준 고용량 스테로이드 테이퍼를 받는 피험자는 등록 14일 이내에 고용량의 코르티코스테로이드를 투여받을 수 있지만, 등록 전 5일 이내에 하루에 덱사메타손 또는 생물학적 등가물 4mg 이하의 용량이어야 합니다.
   2. 최소한의 전신 노출[즉, 비강내, 안구내, 흡입, 국소 또는 국소 주사(예: 관절내 주사) 코르티코스테로이드(체표면적의 <5%)]를 초래하는 것으로 알려진 경로를 통한 스테로이드 투여가 허용됩니다.
   3. 코르티코스테로이드로 호르몬 대체가 필요한 피험자는 스테로이드가 하루에 10mg 이하의 프레드니손 또는 생물학적으로 동등한 용량인 경우 적합합니다.
   4. 과민 반응에 대한 사전 투약(예: CT 스캔 사전 투약)으로 스테로이드가 허용됩니다.

10. 면역자극제 투여 시 악화될 수 있는 활동성 자가면역질환. 다음은 제외 사항이 아닙니다.

    ㅏ. I형 당뇨병, 백반증, 갑상선 기능 저하증 또는 기능 항진증 또는 전신 면역 억제 치료가 필요하지 않은 건선 환자가 자격이 있습니다.

11. 동종 줄기 세포 이식을 포함한 이전 장기 이식.
12. 지난 5년 이내에 활동성 비감염성 폐렴의 알려진 병력 또는 증거가 있는 경우.
13. 단클론 항체에 대한 알려진 심각한 과민 반응, 아나필락시스 병력 또는 조절되지 않는 천식(즉, 3 이상 부분 조절 천식의 특징).
14. 전신 치료가 필요한 활동성 감염.
15. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 알려진 후천성 면역결핍 증후군에 대해 양성 반응을 보인 알려진 병력.
16. 급성 또는 만성 감염을 나타내는 스크리닝 시 B형 간염 바이러스 표면 항원(HBV sAg) 또는 C형 간염 바이러스(HCV 항체)에 대한 양성 검사.
17. 아벨루맙의 첫 투여 후 4주 이내 및 시험 기간 동안에는 불활성화 백신 투여를 제외하고는 백신 접종이 금지됩니다. 참고: 주사용 계절 인플루엔자 백신은 일반적으로 비활성화 독감 백신이며 허용됩니다. 그러나 비강내 인플루엔자 백신(예: Flu-Mist®)은 약독화 생백신이며 허용되지 않습니다.
18. 임상적으로 중요한(즉, 활동성) 심혈관 질환: 뇌혈관 사고/뇌졸중(등록 전 < 6개월), 심근 경색증(등록 전 < 6개월), 불안정 협심증, 울혈성 심부전(≥ New York Heart Association Classification Class II ), 또는 약물이 필요한 심각한 심장 부정맥.
19. 등급 >1 NCI-CTCAE v 4.03의 이전 요법과 관련된 지속적인 독성; 그러나 탈모증 및 감각신경병증 등급 ≤ 2, 또는 연구자의 판단에 기초하여 안전 위험을 구성하지 않는 기타 등급 ≤ 2는 허용됩니다.
20. 다른 활동성 암이 있는 환자[기저 세포 암종, 자궁경부 상피내 암종 또는 상피내 흑색종 제외]. 이전 2년 이내에 활동성 질병이 없는 한 다른 암의 이전 병력이 허용됩니다.
21. 임신 또는 모유 수유(가임 여성의 경우 음성 혈청 또는 소변 임신 검사가 필요함), 또는 연구 중 및 아벨루맙의 마지막 투여 후 30일 동안 피임 사용을 유지할 수 없음.
22. 알려진 알코올 또는 약물 남용
23. 면역 대장염, 염증성 장 질환, 면역 폐렴, 폐 섬유증 또는 최근(지난 1년 이내) 또는 활성 자살 생각 또는 행동을 포함한 정신 질환을 포함한 기타 모든 불안정하거나 중증 또는 만성 의학적 상태; 또는 연구 참여 또는 연구 치료 투여와 관련된 위험을 증가시킬 수 있거나 연구 결과의 해석을 방해할 수 있고 조사자의 판단에 따라 환자를 이 연구에 참여하기에 부적절하게 만드는 검사실 이상.
24. 정보에 입각한 동의를 이해하거나 제공하는 것을 금지하는 모든 조건.