Авелумаб с гипофракционированной лучевой терапией у взрослых с мутантной глиобластомой изоцитратдегидрогеназы (ИДГ)

Критерии включения:

1. Субъекты мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет.
2. Документирование мутаций IDH1 или IDH2 в любом образце опухоли.
3. Патологические данные (либо диагностические слайды патологии, либо отчет о патологии) диагноза глиомы II или III степени ВОЗ до лечения темозоломидом или химиотерапией PCV.
4. Гистопатологические признаки глиобластомы (класс IV по ВОЗ) в образце прогрессирующей опухоли после лечения темозоломидом или химиотерапией ЦВС. Диагноз глиобластомы должен быть подтвержден при центральном осмотре назначенным для исследования невропатологом в NYULMC при скрининге.

Исключения из этого права включают следующее:

а. Любая прогрессирующая глиома с мутацией IDH1 или IDH2, независимо от степени тяжести ВОЗ, гистопатологического диагноза или предшествующей терапии, будет соответствовать критериям, если в образце прогрессирующей опухоли будет обнаружено одно из генетических изменений, указанных ниже:

1. ≥20 соматических мутаций на Мб при полноэкзомном секвенировании
2. Высокая мутационная нагрузка или микросателлитная нестабильность (MSI), выявленные с помощью секвенирования нового поколения панели Foundation Medicine (FoundationOne®, FoundationOne CDx™). Порог Foundation Medicine для высокой нагрузки мутаций (HMB) в их панельных анализах NGS составляет ≥20 соматических мутаций на Мб. Анализ панели Foundation Medicine NGS был подтвержден полноэкзомным и полногеномным секвенированием, чтобы тесно коррелировать с массой опухолевых мутаций (R2 = 0,94)96.
3. Мутация в гене восстановления несоответствия или других генах, о которых известно, что они связаны с фенотипами гипермутаторов или микросателлитной нестабильностью, включая, помимо прочего, MSH2, MSH6, MLH1, POLE, PMS2, POLD, как определено утвержденными методами.

4. Микросателлитная нестабильность, выявленная с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или других проверенных методов.

   б. Прогрессирующая олигодендроглиома (с коделецией 1p/19q), имеющая отличительные гистопатологические признаки глиобластомы (т.е. некроз, псевдопалисадный некроз или пролиферация микрососудов) подходит как мутант IDH1/2, коделетированные олигодендроглиомы 1p/19q, которые прогрессировали после химиотерапии, развивают фенотип гипермутации.

5. Наличие залитого парафином или замороженного блока опухолевой ткани с минимальной площадью поверхности опухоли 1 см2 из образца ткани, демонстрирующего патологическую трансформацию в глиобластому (класс IV по ВОЗ), или прогрессирующего образца, содержащего одно из генетических изменений, указанных в Критерии включения 4a. а. Если опухолевый блок не может быть представлен, необходимо предоставить 20 неокрашенных препаратов (предпочтительно 10 препаратов из двух разных блоков опухоли из одной и той же операции) из образца опухоли.
6. Пациенты должны пройти химиотерапию темозоломидом, ломустином (CCNU) или PCV [прокарбазин, ломустин (CCNU), винкристин] до гистопатологической трансформации в глиобластому или до выявления одного из генетических изменений, указанных во включении.

Критерий 4а. Заметки или записи от лечащего онколога необходимы для документирования истории лечения. Предшествующее лечение по крайней мере одним из следующих графиков химиотерапии требуется для соответствия требованиям:

1. Не менее одного 6-недельного курса непрерывного ежедневного приема темозоломида

2. Не менее шести 28-дневных циклов, указанных в одном из следующих графиков:

   1. Ежедневно в течение 5 дней 28-дневного цикла
   2. Ежедневно в течение 21 дня 28-дневного цикла
   3. Ежедневно в течение 14 дней 28-дневного цикла
   4. Чередование 7 дней/7 дней в 28-дневном цикле
   5. Непрерывное ежедневное дозирование 28-дневного цикла.
3. Другие схемы применения темозоломида могут быть рассмотрены после обсуждения с главным исследователем.

4. Не менее 3 циклов химиотерапии PCV или ломустином (CCNU). 7. Пациенты, получавшие противоопухолевую терапию после гистопатологической трансформации в глиобластому, должны иметь недвусмысленные рентгенологические доказательства прогрессирования опухоли с помощью МРТ с контрастным усилением (или КТ, если МРТ противопоказана).

   8. Пациенты должны пройти предшествующую лучевую терапию ЦНС по поводу глиомы, включая стандартные дозы для глиомы низкой или высокой степени злокачественности, а также нестандартные дозы и фракционирование, включая гипофракционированные режимы, стереотаксическую радиохирургию и т. д.

   9. Пациенты могут иметь любое количество предшествующих видов терапии, включая, помимо прочего, молекулярно-таргетную терапию и антиангиогенную терапию, однако они должны пройти предшествующую химиотерапию темозоломидом или ломустином в соответствии с критериями приемлемости 6.

   10. Статус Карновского ≥60. 11. Интервал не менее 6 месяцев после завершения любой предшествующей лучевой терапии и регистрации. Если пациенты не прошли интервал не менее 6 месяцев, они все еще могут иметь право на участие, если они соответствуют одному или нескольким из следующих критериев:

а. Новые области опухоли за пределами исходных полей лучевой терапии, как это определено исследователем, или b. Гистологическое подтверждение опухоли с помощью биопсии или резекции, или c. Ядерно-медицинская визуализация, МР-спектроскопия или МР-перфузионная визуализация, соответствующие истинному прогрессирующему заболеванию, а не псевдопрогрессированию или радиационному некрозу, полученные в течение 28 дней после регистрации И интервалом не менее 90 дней между завершением лучевой терапии и регистрацией.

12. Следующие периоды времени должны пройти до начала исследуемого лечения, следующие периоды времени должны пройти:

1. 5 периодов полувыведения из любого исследуемого агента
2. 4 недели от цитотоксической терапии (кроме 23 дней для темозоломида и 6 недель для нитрозомочевины)
3. 6 недель от антител
4. Предшествующее лечение другими иммуномодулирующими агентами менее чем за 4 недели до первой дозы авелумаба. 1. Примеры иммуномодулирующих агентов включают блокаторы CTLA-4, 4-1BB (CD137), OX-40, терапевтические вакцины или лечение цитокинами.

5. 4 недели (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче) от других противоопухолевых препаратов.

   13. Интервал не менее 2 недель (до начала исследования агента) между предшествующей хирургической резекцией или одна неделя для стереотаксической биопсии.

   14. Адекватная гематологическая, печеночная и почечная функция, определяемая абсолютным числом нейтрофилов ≥1,5 x 109/л, гемоглобином >9 г/дл, количеством тромбоцитов ≥ 100 x 109/л (возможно переливание), аспартатаминотрансферазой (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 x верхняя граница нормы (ВГН), общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН и расчетный клиренс креатинина (CrCl) ≥ 30 мл/мин в соответствии с формулой Кокрофта-Голта или стандартным методом местного учреждения.

   15. Женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины, способные стать отцами, должны дать согласие на использование высокоэффективной контрацепции во время приема исследуемого препарата и в течение 30 дней после приема последней дозы авелумаба. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 28 дней после начала приема препарата.

К высокоэффективным мерам контрацепции относятся: стабильное использование оральных контрацептивов, таких как комбинированные эстроген-прогестагенные и только прогестагенные гормональные контрацептивы или другие рецептурные фармацевтические контрацептивы в течение 2 или более менструальных циклов до скрининга; внутриматочная спираль [ВМС]; внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС); двусторонняя перевязка маточных труб; вазэктомия и половое воздержание.

1. Контрацепция не требуется для мужчин с подтвержденной вазэктомией.
2. Женщины в постменопаузе должны иметь аменорею в течение не менее 12 месяцев, чтобы не считаться детородным потенциалом.

3. Тестирование на беременность и контрацепция не требуются для женщин с подтвержденной гистерэктомией или перевязкой маточных труб.

   16. Желание и способность предоставить письменное информированное согласие до проведения любых процедур, связанных с исследованием.

   17. Способность и готовность соблюдать все требования исследования, включая запланированные визиты, планы лечения, лабораторные тесты и другие процедуры, связанные с исследованием.

Критерий исключения:

1. Использование исследуемого препарата в течение 28 дней после первой дозы авелумаба.
2. Планируемое участие в другом исследовании исследуемого агента или исследуемого устройства или использование терапевтического устройства, предназначенного для терапии глиомы.
3. Предшествующая терапия агентом, который блокирует путь PD-1/PD-L1.
4. Первичная опухоль ствола или спинного мозга.
5. Диффузное лептоменингеальное заболевание при рецидиве
6. Рецидивирующая инфратенториальная опухоль
7. Предшествующее повторное облучение или стереотаксическая радиохирургия по поводу рецидива заболевания в том же месте опухоли, что и для HFRT в этом исследовании.
8. Максимальный диаметр опухоли >4 см

9. Пациенты с признаками значительного внутричерепного масс-эффекта, требующие > 4 мг дексаметазона или биоэквивалента в день в течение 5 дней подряд для купирования симптомов в любое время в течение 14 дней после регистрации.

   1. Субъекты, получающие стандартную дозу высоких доз стероидов после краниотомии, могут получить более высокую дозу кортикостероидов в течение 14 дней после регистрации, однако они должны быть в дозе дексаметазона или биоэквивалента ≤4 мг в день в течение 5 дней до регистрации.
   2. Разрешено введение стероидов способом, который, как известно, приводит к минимальному системному воздействию [т.
   3. Субъекты, нуждающиеся в замещении гормонов кортикостероидами, имеют право на участие, если стероиды находятся в дозах ≤ 10 мг преднизолона или биоэквивалента в день.
   4. Разрешены стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ).

10. Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства. Не являются исключением:

    а. Пациенты с диабетом I типа, витилиго, заболеваниями гипо- или гипертиреоза или псориазом, не требующие системной иммуносупрессивной терапии, имеют право на участие.

11. Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
12. Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита в течение последних 5 лет.
13. Известная ранее тяжелая гиперчувствительность (NCI-CTCAE v4.03 Grade 3 или 4) к исследуемому продукту или любому компоненту в его составе, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам, анафилаксия в анамнезе или неконтролируемая астма (то есть 3 или более признаки частично контролируемой астмы).
14. Активная инфекция, требующая системной терапии.
15. Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита.
16. Положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или вирус гепатита С (антитело к ВГС) при скрининге указывает на острую или хроническую инфекцию.
17. Вакцинация в течение 4 недель после введения первой дозы авелумаба и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
18. Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: церебральный сосудистый инцидент/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (≥ класса II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). ) или серьезной сердечной аритмии, требующей медикаментозного лечения.
19. Сохраняющаяся токсичность, связанная с предшествующей терапией степени >1 NCI-CTCAE v 4.03; однако алопеция и сенсорная невропатия ≤ 2 степени или другая степень ≤ 2, не представляющая риска для безопасности, по мнению исследователя, допустимы.
20. Пациенты с другим активным раком [за исключением базально-клеточной карциномы, карциномы шейки матки in situ или меланомы in situ]. Допускается наличие в анамнезе других видов рака, если в течение предшествующих 2 лет не было активного заболевания.
21. Беременность или кормление грудью (для женщин детородного возраста требуется отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче) или невозможность использования контрацепции во время исследования и в течение 30 дней после приема последней дозы авелумаба.
22. Известное злоупотребление алкоголем или наркотиками
23. Все другие нестабильные, тяжелые или хронические заболевания, включая иммунный колит, воспалительное заболевание кишечника, иммунный пневмонит, легочный фиброз или психические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для участия в этом исследовании.
24. Любое условие, которое препятствует пониманию или предоставлению информированного согласия.