Avelumab s hypofrakcionovanou radiační terapií u dospělých s izocitrátdehydrogenázovým (IDH) mutantním glioblastomem

Kritéria pro zařazení:

1. Mužské nebo ženské subjekty ve věku ≥18 let.
2. Dokumentace mutace IDH1 nebo IDH2 v jakémkoliv vzorku nádoru.
3. Patologický důkaz (buď diagnostická patologická sklíčka nebo patologická zpráva) diagnózy gliomu II. nebo III. stupně WHO před léčbou temozolomidem nebo chemoterapií PCV.
4. Histopatologický průkaz glioblastomu (WHO stupeň IV) na vzorku progresivního nádoru po léčbě temozolomidem nebo chemoterapií PCV. Diagnóza glioblastomu musí být potvrzena centrální kontrolou neuropatologem určeným pro studii na NYULMC při screeningu.

Mezi výjimky z této způsobilosti patří:

A. Jakýkoli progresivní gliom s mutací IDH1 nebo IDH2, bez ohledu na stupeň WHO, histopatologickou diagnózu nebo předchozí terapii, bude způsobilý, pokud se zjistí, že vzorek progresivního nádoru má jednu z níže uvedených genetických změn:

1. ≥20 somatických mutací na Mb sekvenováním celého exomu
2. Vysoká mutační zátěž nebo nestabilita mikrosatelitů (MSI) identifikovaná sekvenováním nové generace panelu Foundation Medicine (FoundationOne®, FoundationOne CDx™). Prahová hodnota vysoké mutační zátěže (HMB) Foundation Medicine v jejich panelových testech NGS je ≥20 somatických mutací na Mb. Panel NGS test Foundation Medicine byl validován sekvenováním celého exomu a celého genomu, aby těsně koreloval se zátěží nádorových mutací (R2 = 0,94).96
3. Mutace v genu pro opravu chybného párování nebo jiných genech, o kterých je známo, že jsou spojeny s hypermutátorovými fenotypy nebo mikrosatelitní nestabilitou, včetně, ale bez omezení na MSH2, MSH6, MLH1, POLE, PMS2, POLD, jak bylo stanoveno validovanými metodami.

4. Nestabilita mikrosatelitů zjištěná polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) nebo jinými ověřenými metodami.

   b. Progresivní oligodendrogliom (s kodelecí 1p/19q), který má charakteristické histopatologické rysy glioblastomu (tj. nekróza, pseudopalisádující nekróza nebo mikrovaskulární proliferace) je vhodný jako IDH1/2 mutantní, 1p/19q kódované oligodendrogliomy, které po chemoterapii progredovaly, u kterých bylo prokázáno, že se u nich rozvíjí hypermutační fenotyp.

5. Dostupnost parafínu zalitého nebo zmrazeného bloku nádorové tkáně s minimálně 1 cm2 plochy povrchu nádoru ze vzorku tkáně, který prokazuje patologickou transformaci na glioblastom (WHO stupeň IV) nebo progresivního vzorku, který nese jednu z genetických změn specifikovaných v Kritéria zahrnutí 4a. A. Pokud nelze předložit blok nádoru, musí být předloženo 20 neobarvených preparátů (nejlépe 10 preparátů ze dvou různých bloků tumoru ze stejné operace) ze vzorku tumoru.
6. Pacienti museli podstoupit chemoterapii temozolomidem, lomustinem (CCNU) nebo PCV [prokarbazin, lomustin (CCNU), vinkristin] před histopatologickou transformací na glioblastom nebo před identifikací jedné z genetických změn uvedených v zařazení

Kritéria 4a. Pro dokumentaci léčebné anamnézy jsou nutné poznámky nebo záznamy od ošetřujícího onkologa. Aby byla způsobilá, je nutná předchozí léčba alespoň jedním z následujících schémat chemoterapie:

1. Nejméně jeden 6týdenní cyklus nepřetržitého denního temozolomidu

2. Alespoň šest 28denních cyklů uvedených v jednom z následujících rozvrhů:

   1. Denně po dobu 5 dnů 28denního cyklu
   2. Denně po 21 dní 28denního cyklu
   3. Denně po dobu 14 dnů 28denního cyklu
   4. Střídavě 7 dní na/7 dní v 28denním cyklu
   5. Kontinuální denní dávkování 28denního cyklu.
3. Po diskusi s hlavním zkoušejícím lze zvážit další schémata temozolomidu.

4. Alespoň 3 cykly chemoterapie PCV nebo lomustin (CCNU). 7. Pacienti, kteří podstoupili protinádorovou léčbu po histopatologické transformaci na glioblastom, musí mít jednoznačný rentgenový důkaz progrese nádoru pomocí MRI skenu s kontrastem (nebo CT, pokud je MRI kontraindikováno).

   8. Pacienti musí mít pro svůj gliom předchozí radioterapii CNS, včetně standardních dávek pro gliom nízkého nebo vysokého stupně a také nestandardní dávky a frakcionace, včetně hypofrakcionovaných režimů, stereotaktické radiochirurgie atd.

   9. Pacienti mohli podstoupit libovolný počet předchozích terapií, včetně, ale bez omezení, molekulárně cílených terapií a antiangiogenních terapií, nicméně museli mít předchozí chemoterapii buď temozolomidem, nebo lomustinem podle kritérií způsobilosti 6.

   10. Karnofského výkonnostní stav ≥60. 11. Interval minimálně 6 měsíců od ukončení jakékoli předchozí radioterapie a registrace. Pokud pacienti nepřekročili interval alespoň 6 měsíců, mohou být stále způsobilí, pokud splňují jedno nebo více z následujících kritérií:

A. nové oblasti nádoru mimo původní radioterapeutická pole, jak určí zkoušející, nebo b. Histologické potvrzení nádoru biopsií nebo resekcí nebo c. Zobrazování nukleární medicíny, MR spektroskopie nebo MR perfuzní zobrazování v souladu se skutečným progresivním onemocněním, spíše než pseudoprogresí nebo radiační nekrózou získanou do 28 dnů od registrace A intervalu alespoň 90 dnů mezi dokončením radioterapie a registrací.

12. Před zahájením studijní léčby musí uplynout následující časové úseky, musí uplynout následující časové úseky:

1. 5 poločasů od jakéhokoli zkoumaného činidla
2. 4 týdny po cytotoxické léčbě (kromě 23 dnů u temozolomidu a 6 týdnů u nitrosomočovin)
3. 6 týdnů od protilátek
4. Předchozí léčba jinými imunomodulačními látkami během méně než 4 týdnů před první dávkou avelumabu. 1. Příklady imunomodulačních činidel zahrnují blokátory CTLA-4, 4-1BB (CD137), OX-40, terapeutické vakcíny nebo cytokinové léčby.

5. 4 týdny (nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší) z jiných protinádorových terapií.

   13. Interval alespoň 2 týdny (do zahájení podávání studijní látky) mezi předchozí chirurgickou resekcí nebo jeden týden pro stereotaktickou biopsii.

   14. Adekvátní hematologická, jaterní a renální funkce definovaná absolutním počtem neutrofilů ≥1,5 x 109/l, hemoglobinem >9 g/dl, počtem krevních destiček ≥ 100 x 109/l (možná transfuze), aspartátaminotransferázou (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x horní hranice normy (ULN), celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN a odhadovaná clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo místní standardní institucionální metody.

   15. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži schopní zplodit dítě musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce během léčby studovaným lékem a po dobu 30 dnů po poslední dávce avelumabu. WOCBP musí mít negativní těhotenský test do 28 dnů od zahájení podávání.

Mezi vysoce účinná antikoncepční opatření patří: stabilní užívání perorální antikoncepce, jako je kombinovaná hormonální antikoncepce estrogen a gestagen a pouze gestagen nebo jiná farmaceutická antikoncepce na předpis po dobu 2 nebo více menstruačních cyklů před screeningem; nitroděložní tělísko [IUD]; intrauterinní hormonální systém (IUS); bilaterální tubární ligace; vasektomie a sexuální abstinence.

1. Antikoncepce není vyžadována u mužů s dokumentovanou vasektomií.
2. Ženy po menopauze musí mít amenoreu po dobu nejméně 12 měsíců, aby nebyly považovány za fertilní.

3. Těhotenské testy a antikoncepce nejsou vyžadovány u žen s dokumentovanou hysterektomií nebo podvázáním vejcovodů.

   16. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií.

   17. Schopnost a ochota splnit všechny požadavky studie, včetně plánovaných návštěv, plánů léčby, laboratorních testů a dalších postupů souvisejících se studií.

Kritéria vyloučení:

1. Užívání zkoumaného léku do 28 dnů po první dávce avelumabu.
2. Plánovaná účast na další studii zkoumající látky nebo zkušebního zařízení nebo použití terapeutického zařízení určeného k léčbě gliomu.
3. Předchozí léčba látkou, která blokuje dráhu PD-1/PD-L1.
4. Primární nádor mozkového kmene nebo míchy.
5. Difuzní leptomeningeální onemocnění při recidivě
6. Recidivující infratentoriální nádor
7. Předchozí opětovné ozáření nebo stereotaktická radiochirurgie pro recidivující onemocnění ve stejné lokalizaci nádoru zamýšlené pro HFRT v této studii.
8. Maximální průměr nádoru >4 cm

9. Pacienti s prokázaným významným intrakraniálním hromadným efektem, který vyžaduje > 4 mg dexamethasonu nebo bioekvivalentu denně po dobu 5 po sobě jdoucích dnů ke zvládnutí příznaků kdykoli během 14 dnů od registrace.

   1. Subjekty se standardním snižováním dávky steroidů po kraniotomii mohou dostat vyšší dávku kortikosteroidů do 14 dnů od registrace, avšak musí být v dávce ≤4 mg dexamethasonu nebo bioekvivalentní denně během 5 dnů před registrací.
   2. Je povoleno podávání steroidů cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici [tj. intranazální, intraokulární, inhalační, topická nebo lokální injekce (např. intraartikulární injekce) kortikosteroidy (<5 % plochy povrchu těla)].
   3. Subjekty vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy jsou způsobilé, pokud jsou steroidy v dávkách ≤ 10 mg prednisonu nebo bioekvivalentní za den.
   4. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření) jsou povoleny.

10. Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky. Následující nejsou vyloučení:

    A. Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, hypo- nebo hypertyreózou nebo psoriázou nevyžadující systémovou imunosupresivní léčbu.

11. Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
12. Známá anamnéza nebo jakýkoli důkaz aktivní neinfekční pneumonitidy během posledních 5 let.
13. Známá předchozí těžká přecitlivělost (NCI-CTCAE v4.03, stupeň 3 nebo 4) na zkoumaný přípravek nebo kteroukoli složku v jeho lékových formách, včetně známých závažných hypersenzitivních reakcí na monoklonální protilátky, jakékoli anamnézy anafylaxe nebo nekontrolovaného astmatu (tj. 3 nebo více rysy částečně kontrolovaného astmatu).
14. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
15. Známá anamnéza pozitivních testů na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience.
16. Pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo virus hepatitidy C (protilátka proti HCV) při screeningu indikující akutní nebo chronickou infekci.
17. Očkování do 4 týdnů od první dávky avelumabu a během studií je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
18. Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/cévní mozková příhoda (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ II. třída klasifikace New York Heart Association ), nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky.
19. Přetrvávající toxicita související s předchozí terapií stupněm >1 NCI-CTCAE v 4,03; avšak alopecie a senzorická neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiný stupeň ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího jsou přijatelné.
20. Pacienti s jiným aktivním nádorovým onemocněním [kromě bazaliomu, cervikálního karcinomu in situ nebo melanomu in situ]. Předchozí anamnéza jiné rakoviny je povolena, pokud se v předchozích 2 letech nevyskytlo žádné aktivní onemocnění.
21. Těhotné nebo kojící (negativní těhotenský test v séru nebo moči je vyžadován u žen ve fertilním věku) nebo neschopné pokračovat v užívání antikoncepce během studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce avelumabu.
22. Známé zneužívání alkoholu nebo drog
23. Všechny ostatní nestabilní, závažné nebo chronické zdravotní stavy včetně imunitní kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, imunitní pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.
24. Jakákoli podmínka, která by bránila porozumění nebo poskytnutí informovaného souhlasu.