Avelumabi hypofraktioidulla sädehoidolla aikuisilla, joilla on isositraattidehydrogenaasi (IDH) -mutantti glioblastooma

Sisällyttämiskriteerit:

1. ≥18-vuotiaat mies- tai naispuoliset koehenkilöt.
2. IDH1- tai IDH2-mutaation dokumentointi missä tahansa kasvainnäytteessä.
3. Patologiset todisteet (joko diagnostiset patologiset diat tai patologiaraportti) WHO:n asteen II tai III gliooman diagnoosista ennen temotsolomidi- tai PCV-kemoterapiahoitoa.
4. Histopatologiset todisteet glioblastoomasta (WHO-aste IV) etenevässä kasvainnäytteessä temotsolomidi- tai PCV-kemoterapian jälkeen. Glioblastooman diagnoosi on vahvistettava tutkimukseen nimetyn neuropatologin keskitetyllä tarkastelulla NYULMC:ssä seulonnan yhteydessä.

Poikkeuksia tähän kelpoisuuteen ovat seuraavat:

a. Mikä tahansa etenevä gliooma, jossa on IDH1- tai IDH2-mutaatio, riippumatta WHO-asteesta, histopatologisesta diagnoosista tai aikaisemmasta hoidosta, on kelvollinen, jos etenevässä kasvainnäytteessä havaitaan jokin alla olevista geneettisistä muutoksista:

1. ≥20 somaattista mutaatiota per Mb koko eksomin sekvensoinnilla
2. Foundation Medicine -paneelin seuraavan sukupolven sekvensoinnilla (FoundationOne®, FoundationOne CDx™) tunnistettu suuri mutaatiotaakka tai mikrosatelliittien epävakaus (MSI). Foundation Medicinen korkean mutaatiotaakan (HMB) kynnys paneeli-NGS-määrityksissä on ≥20 somaattista mutaatiota Mb:tä kohti. Foundation Medicinen paneeli-NGS-määritys on validoitu koko eksomin ja koko genomin sekvensoinnilla korreloimaan tiukasti kasvaimen mutaatiotaakan kanssa (R2 = 0,94).96
3. Mutaatio epäsopivuuskorjausgeenissä tai muissa geeneissä, joiden tiedetään liittyvän hypermutaattorifenotyyppeihin tai mikrosatelliittien epävakauteen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, MSH2, MSH6, MLH1, POLE, PMS2, POLD validoiduilla menetelmillä määritettynä.

4. Mikrosatelliittien epävakaus, joka on tunnistettu polymeraasiketjureaktiolla (PCR) tai muilla validoiduilla menetelmillä.

   b. Progressiivinen oligodendrogliooma (1p/19q-koodileetio), jolla on glioblastooman tunnusomaisia ​​histopatologisia piirteitä (ts. nekroosi, pseudopalisoiva nekroosi tai mikrovaskulaarinen proliferaatio) on kelvollinen IDH1/2-mutantti, 1p/19q-koodileimattujen oligodendroglioomien, jotka ovat edenneet kemoterapian jälkeen, on osoitettu kehittävän hypermutaatiofenotyyppiä.

5. Saatavilla on parafiiniin upotettu tai jäädytetty kasvainkudosblokki, jonka kasvainpinta-ala on vähintään 1 cm2 kudosnäytteestä, joka osoittaa patologisen transformaation glioblastoomaksi (WHO-aste IV), tai progressiivinen näyte, jossa on jokin kohdassa määritellyistä geneettisistä muutoksista. Sisällyttämiskriteerit 4a. a. Jos kasvainlohkoa ei voida toimittaa, on toimitettava 20 värjäämätöntä objektilasia (mieluiten 10 objektia kahdesta eri kasvainlohkosta samasta leikkauksesta) kasvainnäytteestä.
6. Potilaita on täytynyt saada hoito temotsolomidi-, lomustiini- (CCNU) tai PCV- [prokarbatsiini, lomustiini (CCNU, vinkristiini]) kemoterapialla ennen histopatologista transformaatiota glioblastoomaksi tai ennen kuin jokin sisällytyksessä määritellyistä geneettisistä muutoksista on tunnistettu

Kriteerit 4a. Hoitohistorian dokumentointia varten tarvitaan muistiinpanot tai tallenteet hoitavalta onkologilta. Aiempi hoito vähintään yhdellä seuraavista kemoterapia-aikatauluista on kelvollinen:

1. Vähintään yksi 6 viikon jatkuva päivittäinen temotsolomidijakso

2. Vähintään kuusi 28 päivän sykliä yhdessä seuraavista aikatauluista:

   1. Päivittäin 5 päivän ajan 28 päivän syklistä
   2. Päivittäin 21 päivän ajan 28 päivän syklistä
   3. Päivittäin 14 päivän ajan 28 päivän syklistä
   4. Vuorotellen 7 päivää päällä / 7 päivää 28 päivän syklissä
   5. Jatkuva päivittäinen annostelu 28 päivän jakson aikana.
3. Muita temotsolomidin aikatauluja voidaan harkita, kun asiasta on keskusteltu päätutkijan kanssa.

4. Vähintään 3 sykliä PCV- tai lomustiini (CCNU) kemoterapiaa. 7. Potilailla, jotka saivat kasvainten vastaista hoitoa histopatologisen transformaation jälkeen glioblastoomaksi, on täytynyt osoittaa yksiselitteisiä radiografisia todisteita kasvaimen etenemisestä varjoaineella tehdyllä MRI-skannauksella (tai CT-skannauksella, jos MRI on vasta-aiheinen).

   8. Potilaiden on täytynyt saada aiemmin keskushermoston sädehoitoa glioomaansa, mukaan lukien normaaliannokset matala- tai korkea-asteisen gliooman hoitoon, sekä ei-standardiannos ja fraktiointi, mukaan lukien hypofraktioitu hoito, stereotaktinen radiokirurgia jne.

   9. Potilaat voivat olla saaneet mitä tahansa aikaisempia hoitoja, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, molekyylipainotteiset hoidot ja antiangiogeeniset hoidot, mutta heillä on täytynyt olla aiemmin kemoterapiaa joko temotsolomidilla tai lomustiinilla kelpoisuuskriteerien 6 mukaisesti.

   10. Karnofskyn suorituskykytila ​​≥60. 11. Vähintään 6 kuukauden välein aikaisemman sädehoidon ja rekisteröinnin päättymisestä. Jos potilaat eivät ole ylittäneet vähintään 6 kuukauden ajanjaksoa, he voivat silti olla kelvollisia, jos he täyttävät yhden tai useamman seuraavista kriteereistä:

a. Uusia kasvainalueita alkuperäisten sädehoitokenttien ulkopuolella tutkijan määrittämänä tai b. Kasvaimen histologinen vahvistus biopsialla tai resektiolla tai c. Isotooppilääketieteen kuvantaminen, MR-spektroskopia tai MR-perfuusiokuvaus, joka on yhdenmukainen todellisen etenevän taudin kanssa, eikä pseudoprogressiota tai säteilynekroosia, joka on saatu 28 päivän sisällä rekisteröinnistä JA vähintään 90 päivän tauko sädehoidon päättymisen ja rekisteröinnin välillä.

12. Seuraavien ajanjaksojen on oltava kuluneet ennen tutkimushoidon aloittamista, seuraavien ajanjaksojen on oltava kuluneet:

1. 5 puoliintumisaikaa mistä tahansa tutkimusaineesta
2. 4 viikkoa sytotoksisesta hoidosta (paitsi 23 päivää temotsolomidia ja 6 viikkoa nitrosoureoista)
3. 6 viikkoa vasta-aineista
4. Aiempi hoito muilla immuunijärjestelmää moduloivilla aineilla alle 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä Avelumab-annosta. 1. Esimerkkejä immuunijärjestelmää moduloivista aineista ovat CTLA-4:n, 4-1BB:n (CD137), OX-40:n salpaajat, terapeuttiset rokotteet tai sytokiinihoidot.

5. 4 viikkoa (tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi) muista kasvaimia estävästä hoidosta.

   13. Vähintään 2 viikon tauko (tutkimusaineen aloittamiseen) aikaisemman kirurgisen resektion tai yhden viikon stereotaktisen biopsian välillä.

   14. Riittävä hematologinen, maksan ja munuaisten toiminta, joka määritellään absoluuttisella neutrofiilien määrällä ≥1,5 x 109/l, hemoglobiinilla >9 g/dl, verihiutaleiden määrällä ≥ 100 x 109/l (saanut olla verensiirron), aspartaattiaminotransferaasin (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN), kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN ja arvioitu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 30 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan tai paikallisen laitoksen standardimenetelmän mukaan.

   15. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) ja miesten, jotka voivat saada lapsen, on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuslääkkeen käytön aikana ja 30 päivän ajan viimeisen Avelumab-annoksen jälkeen. WOCBP:n raskaustestin on oltava negatiivinen 28 päivän kuluessa annostelun aloittamisesta.

Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat: suun kautta otettavien ehkäisyvalmisteiden, kuten estrogeenin ja progestiinin ja vain progestiinin yhdistelmähormonaalisen ehkäisyn tai muiden reseptilääkkeiden raskaudenehkäisyvalmisteiden vakaa käyttö 2 tai useamman kuukautiskierron ajan ennen seulontaa; kohdunsisäinen laite [IUD]; kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS); kahdenvälinen munanjohtimien ligaatio; vasektomia ja seksuaalinen raittius.

1. Ehkäisyä ei vaadita miehiltä, ​​joilla on dokumentoitu vasektomia.
2. Postmenopausaalisilla naisilla on oltava amenorreaa vähintään 12 kuukautta, jotta heidän ei katsota olevan hedelmällistä.

3. Raskaustestiä ja ehkäisyä ei vaadita naisilta, joilta on dokumentoitu kohdunpoisto tai munanjohdinsidonta.

   16. Halukas ja kykenevä antamaan kirjallisen tietoisen suostumuksen ennen tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä.

   17. Kyky ja halu noudattaa kaikkia tutkimusvaatimuksia, mukaan lukien aikataulutetut vierailut, hoitosuunnitelmat, laboratoriotutkimukset ja muut tutkimukseen liittyvät toimenpiteet.

Poissulkemiskriteerit:

1. Tutkiva huumeiden käyttö 28 päivän sisällä ensimmäisestä Avelumab-annoksesta.
2. Suunniteltu osallistuminen toiseen tutkimusaineen tai tutkimuslaitteen tutkimukseen tai gliooman hoitoon tarkoitetun terapeuttisen laitteen käyttö.
3. Aikaisempi hoito aineella, joka estää PD-1/PD-L1-reitin.
4. Primaarinen aivorungon tai selkäytimen kasvain.
5. Diffuusi leptomeningeaalinen sairaus uusiutuessaan
6. Toistuva infratentoriaalinen kasvain
7. Aikaisempi uudelleensäteilytys tai stereotaktinen radiokirurgia toistuvan taudin vuoksi samassa kasvainpaikassa, joka on tarkoitettu HFRT:lle tässä tutkimuksessa.
8. Kasvaimen maksimihalkaisija > 4 cm

9. Potilaat, joilla on todisteita merkittävästä intrakraniaalisesta massavaikutuksesta, joka vaatii >4 mg deksametasonia tai bioekvivalenttia päivässä 5 peräkkäisenä päivänä oireiden hoitamiseksi milloin tahansa 14 päivän sisällä rekisteröinnistä.

   1. Potilaat, jotka saavat tavallista suuren annoksen steroidia kapenevalle kallonleikkauksen jälkeen, voivat saada suuremman annoksen kortikosteroideja 14 päivän kuluessa rekisteröinnistä, mutta deksametasonin annoksen on oltava ≤ 4 mg tai bioekvivalentti päivässä 5 päivää ennen rekisteröintiä.
   2. Steroidien antaminen reittiä pitkin, jonka tiedetään johtavan minimaaliseen systeemiseen altistukseen [eli nenänsisäinen, silmänsisäinen, inhaloitava, paikallinen tai paikallinen injektio (esim. nivelensisäinen injektio) kortikosteroidit (<5 % kehon pinta-alasta)] on sallittua.
   3. Potilaat, jotka tarvitsevat hormonin korvaamista kortikosteroideilla, ovat kelvollisia, jos steroideja on ≤ 10 mg prednisonia tai bioekvivalenttia vuorokaudessa.
   4. Steroidit yliherkkyysreaktioiden esilääkityksenä (esim. TT-esilääkitys) ovat sallittuja.

10. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka saattaa pahentua, kun saa immunostimuloivaa ainetta. Seuraavat eivät ole poissulkevia:

    a. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, vitiligo, kilpirauhasen vajaatoiminta tai hypertyreoosi tai psoriaasi, jotka eivät vaadi systeemistä immunosuppressiivista hoitoa, ovat kelvollisia.

11. Aiempi elinsiirto, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto.
12. Tiedossa oleva aktiivinen, ei-tarttuva keuhkokuume tai näyttöä siitä viimeisen viiden vuoden aikana.
13. Tunnettu aiempi vakava yliherkkyys (NCI-CTCAE v4.03, luokka 3 tai 4) tutkimustuotteelle tai mille tahansa sen koostumuksen aineosalle, mukaan lukien tunnetut vakavat yliherkkyysreaktiot monoklonaalisille vasta-aineille, aiempi anafylaksia tai hallitsematon astma (eli 3 tai enemmän). osittain hallitun astman piirteet).
14. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
15. Tiedossa oleva positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän varalta.
16. Positiivinen testi hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenille (HBV sAg) tai hepatiitti C -virukselle (HCV-vasta-aine) seulonnassa, joka osoittaa akuutin tai kroonisen infektion.
17. Rokotus 4 viikon sisällä ensimmäisestä avelumabiannoksesta ja kokeiden aikana on kiellettyä lukuun ottamatta inaktivoitujen rokotteiden antamista. Huomautus: Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja. intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
18. Kliinisesti merkittävä (eli aktiivinen) sydän- ja verisuonisairaus: aivoverisuonionnettomuus/aivohalvaus (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), sydäninfarkti (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (≥ New York Heart Associationin luokitusluokka II ) tai vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä.
19. Jatkuva toksisuus, joka liittyy aiempaan hoitoon asteen >1 NCI-CTCAE v 4.03; alopecia ja sensorinen neuropatia aste ≤ 2 tai muu aste ≤ 2, joka ei kuitenkaan muodosta turvallisuusriskiä tutkijan harkinnan mukaan, ovat hyväksyttäviä.
20. Potilaat, joilla on jokin muu aktiivinen syöpä [lukuun ottamatta tyvisolusyöpää, kohdunkaulan karsinoomaa in situ tai melanoomaa in situ]. Muun syövän aiempi historia on sallittu, kunhan edellisen 2 vuoden aikana ei ole ollut aktiivista sairautta.
21. Raskaana tai imetyksen aikana (negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti vaaditaan hedelmällisessä iässä olevilta naisilta) tai jotka eivät pysty käyttämään ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 30 päivää viimeisen Avelumab-annoksen jälkeen.
22. Tunnettu alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö
23. Kaikki muut epästabiilit, vakavat tai krooniset sairaudet, mukaan lukien immuunikoliitti, tulehduksellinen suolistosairaus, immuuni keuhkotulehdus, keuhkofibroosi tai psykiatriset tilat, mukaan lukien äskettäiset (viime vuoden aikana) tai aktiiviset itsemurha-ajatukset tai -käyttäytyminen; tai laboratoriopoikkeavuuksia, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimushoidon antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja jotka tutkijan arvion mukaan tekisivät potilaan sopimattomaksi osallistumaan tähän tutkimukseen.
24. Mikä tahansa ehto, joka estää tietoisen suostumuksen ymmärtämisen tai antamisen.