Avelumab med hypofraktioneret strålebehandling hos voksne med isocitratdehydrogenase (IDH) mutant glioblastom

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner i alderen ≥18 år.
2. Dokumentation af IDH1- eller IDH2-mutation i enhver tumorprøve.
3. Patologiske beviser (enten diagnostiske patologiske dias eller patologirapport) på en diagnose af WHO grad II eller III gliom før behandling med temozolomid eller PCV kemoterapi.
4. Histopatologiske tegn på glioblastom (WHO grad IV) på en progressiv tumorprøve efter behandling med temozolomid eller PCV-kemoterapi. Diagnosen glioblastom skal bekræftes ved central gennemgang af en undersøgelsesudpeget neuropatolog ved NYULMC ved screening.

Undtagelser fra denne berettigelse omfatter følgende:

en. Ethvert progressivt gliom med IDH1- eller IDH2-mutation, uanset WHO-grad, histopatologisk diagnose eller tidligere behandling, vil være berettiget, hvis den progressive tumorprøve viser sig at have en af ​​nedenstående genetiske ændringer:

1. ≥20 somatiske mutationer pr. Mb ved hel-eksom-sekventering
2. Høj mutationsbyrde eller mikrosatellitinstabilitet (MSI) identificeret af Foundation Medicine panel næste generations sekventering (FoundationOne®, FoundationOne CDx™). Foundation Medicines tærskel for høj mutationsbyrde (HMB) i deres panel NGS-assays er ≥20 somatiske mutationer pr. Mb. Foundation Medicines panel NGS-assay er blevet valideret ved hel-exom- og hel-genom-sekventering til at korrelere tæt med tumormutationsbyrde (R2 = 0,94).96
3. Mutation i et fejlparringsreparationsgen eller andre gener, der vides at være forbundet med hypermutatorfænotyper eller mikrosatellit-ustabilitet, herunder, men ikke begrænset til, MSH2, MSH6, MLH1, POLE, PMS2, POLD som bestemt ved validerede metoder.

4. Mikrosatellit-ustabilitet som identificeret ved polymerasekædereaktion (PCR) eller andre validerede metoder.

   b. Progressivt oligodendrogliom (med 1p/19q-kodeletion), der har kendetegnende histopatologiske træk ved glioblastom (dvs. nekrose, pseudopalisading nekrose eller mikrovaskulær proliferation) er kvalificeret som IDH1/2 mutant, 1p/19q kodeleterede oligodendrogliomer, der er udviklet efter kemoterapi har vist sig at udvikle hypermutationsfænotype.

5. Tilgængeligheden af ​​en paraffinindlejret eller frossen tumorvævsblok med mindst 1 cm2 tumoroverfladeareal fra en vævsprøve, der viser patologisk transformation til glioblastom (WHO grad IV) eller en progressiv prøve, der rummer en af ​​de genetiske ændringer specificeret i Inklusionskriterier 4a. en. Hvis en tumorblok ikke kan indsendes, skal der indsendes 20 ufarvede objektglas (helst 10 objektglas fra to forskellige tumorblokke fra samme operation) fra tumorprøven.
6. Patienter skal have haft behandling med temozolomid, lomustin (CCNU) eller PCV [procarbazin, lomustin (CCNU), vincristin] kemoterapi før histopatologisk transformation til glioblastom eller før identifikation af en af ​​de genetiske ændringer specificeret i Inclusion

Kriterier 4a. Notater eller journaler fra den behandlende onkolog er påkrævet for dokumentation af behandlingshistorien. Forudgående behandling med mindst én af følgende kemoterapiskemaer er påkrævet for at være berettiget:

1. Mindst én 6 ugers kur med kontinuerlig daglig temozolomid

2. Mindst seks 28-dages cyklusser givet i en af ​​følgende skemaer:

   1. Dagligt i 5 dage af en 28-dages cyklus
   2. Dagligt i 21 dage af en 28-dages cyklus
   3. Dagligt i 14 dage af en 28-dages cyklus
   4. Skiftende 7 dage på/7 dage pr. 28-dages cyklus
   5. Kontinuerlig daglig dosering af en 28-dages cyklus.
3. Andre skemaer for temozolomid kan overvejes efter drøftelse med den overordnede hovedinvestigator.

4. Mindst 3 cyklusser med PCV eller lomustin (CCNU) kemoterapi. 7. Patienter, der modtog antitumorbehandling efter histopatologisk transformation til glioblastom, skal have vist utvetydige radiografiske tegn på tumorprogression ved kontrastforstærket MR-scanning (eller CT-scanning, hvis MR er kontraindiceret).

   8. Patienter skal have haft forudgående CNS-strålebehandling for deres gliom, herunder standarddoser for lavgradigt eller højgradigt gliom samt ikke-standarddosis og fraktionering, herunder hypofraktionerede regimer, stereotaktisk strålekirurgi mv.

   9. Patienter kan have haft et hvilket som helst antal tidligere terapier, inklusive, men ikke begrænset til, molekylært målrettede terapier og anti-angiogene terapier, men de skal have haft tidligere kemoterapi med enten temozolomid eller lomustin i henhold til berettigelseskriterier 6.

   10. Karnofsky præstationsstatus på ≥60. 11. Interval på mindst 6 måneder fra afslutning af eventuel tidligere strålebehandling og registrering. Hvis patienter ikke har passeret et interval på mindst 6 måneder, kan de stadig være berettigede, hvis de opfylder et eller flere af følgende kriterier:

en. Nye tumorområder uden for de oprindelige stråleterapifelter som bestemt af investigator, eller b. Histologisk bekræftelse af tumor gennem biopsi eller resektion, eller c. Nuklearmedicinsk billeddannelse, MR-spektroskopi eller MR-perfusionsbilleddannelse i overensstemmelse med ægte progressiv sygdom, snarere end pseudoprogression eller strålingsnekrose opnået inden for 28 dage efter registrering OG et interval på mindst 90 dage mellem afslutning af strålebehandling og registrering.

12. Følgende tidsrum skal være forløbet forud for start af studiebehandling, følgende tidsrum skal være forløbet:

1. 5 halveringstider fra ethvert forsøgsmiddel
2. 4 uger fra cytotoksisk behandling (undtagen 23 dage for temozolomid og 6 uger fra nitrosoureas)
3. 6 uger fra antistoffer
4. Forudgående behandling med andre immunmodulerende midler inden for mindre end 4 uger før den første dosis af Avelumab. 1. Eksempler på immunmodulerende midler omfatter blokkere af CTLA-4, 4-1BB (CD137), OX-40, terapeutiske vacciner eller cytokinbehandlinger.

5. 4 uger (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) fra andre antitumorbehandlinger.

   13. Et interval på mindst 2 uger (til start af studiemiddel) mellem forudgående kirurgisk resektion eller en uge til stereotaktisk biopsi.

   14. Tilstrækkelig hæmatologisk, lever- og nyrefunktion defineret ved absolut neutrofiltal ≥1,5 x 109/L, hæmoglobin >9 g/dL, trombocyttal ≥ 100 x 109/L (kan være blevet transfunderet), aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 x øvre normalgrænse (ULN), total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN og estimeret kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen eller lokal institutionel standardmetode.

   15. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd, der er i stand til at blive far til et barn, skal acceptere at bruge højeffektiv prævention, mens de er på studielægemidlet og i 30 dage efter den sidste dosis Avelumab. WOCBP skal have en negativ graviditetstest inden for 28 dage efter påbegyndelse af dosering.

Meget effektive svangerskabsforebyggende foranstaltninger omfatter: stabil brug af orale præventionsmidler såsom kombineret østrogen og gestagen og hormonel prævention udelukkende med gestagen eller andre receptpligtige farmaceutiske præventionsmidler i 2 eller flere menstruationscyklusser før screening; intrauterin enhed [IUD]; intrauterint hormonfrigørende system (IUS); bilateral tubal ligering; vasektomi og seksuel afholdenhed.

1. Prævention er ikke påkrævet for mænd med dokumenteret vasektomi.
2. Postmenopausale kvinder skal være amenoréiske i mindst 12 måneder for ikke at blive betragtet som i den fødedygtige alder.

3. Graviditetstest og prævention er ikke påkrævet for kvinder med dokumenteret hysterektomi eller tubal ligering.

   16. Villig til og i stand til at give skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesrelaterede procedurer.

   17. Evne og vilje til at overholde alle undersøgelseskrav, herunder planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre undersøgelsesrelaterede procedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Undersøgelsesbrug af stof inden for 28 dage efter den første dosis af Avelumab.
2. Planlagt deltagelse i en anden undersøgelse af et forsøgsmiddel eller undersøgelsesudstyr eller brug af et terapeutisk udstyr beregnet til behandling af gliom.
3. Forudgående behandling med et middel, der blokerer PD-1/PD-L1-vejen.
4. Primær hjernestamme eller rygmarvssvulst.
5. Diffus leptomeningeal sygdom ved tilbagefald
6. Tilbagevendende infratentorial tumor
7. Forudgående genbestråling eller stereotaktisk radiokirurgi for tilbagevendende sygdom på samme tumorplacering beregnet til HFRT i denne undersøgelse.
8. Maksimal tumordiameter >4 cm

9. Patienter med tegn på signifikant intrakraniel masseeffekt, der kræver >4 mg dexamethason eller bioækvivalent om dagen i 5 på hinanden følgende dage til behandling af symptomer på et hvilket som helst tidspunkt inden for 14 dage efter registrering.

   1. Forsøgspersoner på en standard højdosis steroidnedtrapning efter kraniotomi kan modtage en højere dosis kortikosteroider inden for 14 dage efter registrering, dog skal være i en dosis ≤4 mg dexamethason eller bioækvivalent per dag inden for 5 dage før registrering.
   2. Administration af steroider ad en vej, der vides at resultere i en minimal systemisk eksponering [dvs. intranasal, intraokulær, inhaleret, topisk eller lokal injektion (f.eks. intraartikulær injektion) kortikosteroider (<5 % af kropsoverfladen)] er tilladt.
   3. Personer, der har behov for hormonudskiftning med kortikosteroider, er berettigede, hvis steroiderne er i doser ≤ 10 mg prednison eller bioækvivalent pr. dag.
   4. Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning) er tilladt.

10. Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel. Følgende er ikke undtagelser:

    en. Patienter med diabetes type I, vitiligo, hypo- eller hyperthyreoideasygdomme eller psoriasis, der ikke kræver systemisk immunsuppressiv behandling, er kvalificerede.

11. Forudgående organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation.
12. Kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis inden for de sidste 5 år.
13. Kendt tidligere, svær overfølsomhed (NCI-CTCAE v4.03 Grad 3 eller 4) over for forsøgsprodukt eller enhver komponent i dets formuleringer, herunder kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer, enhver historie med anafylaksi eller ukontrolleret astma (det vil sige 3 eller mere) kendetegn ved delvist kontrolleret astma).
14. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
15. Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom.
16. Positiv test for hepatitis B virus overfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C virus (HCV antistof) ved screening, der indikerer akut eller kronisk infektion.
17. Vaccination inden for 4 uger efter den første dosis avelumab og under forsøg er forbudt, bortset fra administration af inaktiverede vacciner. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
18. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin.
19. Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling af grad >1 NCI-CTCAE v 4.03; dog er alopeci og sensorisk neuropati Grad ≤ 2 eller anden grad ≤ 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på investigators vurdering, acceptable.
20. Patienter med en anden aktiv cancer [eksklusive basalcellekarcinom, cervikal carcinom in situ eller melanom in situ]. Tidligere kræftsygdomme er tilladt, så længe der ikke var nogen aktiv sygdom inden for de foregående 2 år.
21. Gravid eller ammende (negativ serum- eller uringraviditetstest påkrævet for kvinder i den fødedygtige alder), eller ude af stand til at opretholde brugen af ​​prævention under undersøgelsen og i 30 dage efter den sidste dosis af Avelumab.
22. Kendt alkohol- eller stofmisbrug
23. Alle andre ustabile, alvorlige eller kroniske medicinske tilstande, herunder immun colitis, inflammatorisk tarmsygdom, immunpneumonitis, lungefibrose eller psykiatriske tilstande inklusive nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
24. Enhver betingelse, der ville forbyde forståelsen eller afgivelsen af ​​informeret samtykke.