Avelumab con radioterapia ipofrazionata negli adulti con glioblastoma mutante dell'isocitrato deidrogenasi (IDH)

Criterio di inclusione:

1. Soggetti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni.
2. Documentazione della mutazione IDH1 o IDH2 in qualsiasi campione di tumore.
3. Evidenza patologica (diapositive di patologia diagnostica o rapporto patologico) di una diagnosi di glioma di grado II o III dell'OMS prima del trattamento con temozolomide o chemioterapia PCV.
4. Evidenza istopatologica di glioblastoma (WHO grado IV) su un campione di tumore progressivo dopo trattamento con temozolomide o chemioterapia con PCV. La diagnosi di glioblastoma deve essere confermata durante la revisione centrale da un neuropatologo designato dallo studio presso il NYULMC allo screening.

Le eccezioni a questa ammissibilità includono quanto segue:

UN. Qualsiasi glioma progressivo con mutazione IDH1 o IDH2, indipendentemente dal grado dell'OMS, dalla diagnosi istopatologica o dalla terapia precedente, sarà idoneo se si riscontra che il campione di tumore progressivo presenta una delle seguenti alterazioni genetiche:

1. ≥20 mutazioni somatiche per Mb mediante sequenziamento dell'intero esoma
2. Elevato carico di mutazioni o instabilità dei microsatelliti (MSI) identificato dal sequenziamento di nuova generazione del pannello Foundation Medicine (FoundationOne®, FoundationOne CDx™). La soglia di Foundation Medicine per l'elevato carico di mutazioni (HMB) nei loro saggi panel NGS è ≥20 mutazioni somatiche per Mb. Il test panel NGS della Foundation Medicine è stato convalidato dal sequenziamento dell'intero esoma e dell'intero genoma per correlarsi strettamente con il carico di mutazione tumorale (R2 = 0,94).96
3. Mutazione in un gene di riparazione del mismatch o altri geni noti per essere associati a fenotipi di ipermutatori o instabilità dei microsatelliti, inclusi ma non limitati a MSH2, MSH6, MLH1, POLE, PMS2, POLD come determinato da metodi convalidati.

4. Instabilità dei microsatelliti identificata dalla reazione a catena della polimerasi (PCR) o altri metodi convalidati.

   B. Oligodendroglioma progressivo (con codelezione 1p/19q) che presenta caratteristiche istopatologiche tipiche del glioblastoma (es. necrosi, necrosi pseudopalizzata o proliferazione microvascolare) è ammissibile come oligodendrogliomi mutanti IDH1/2, codeletti 1p/19q che sono progrediti dopo la chemioterapia hanno dimostrato di sviluppare un fenotipo di ipermutazione.

5. Disponibilità di un blocco di tessuto tumorale incluso in paraffina o congelato con un minimo di 1 cm2 di superficie tumorale da un campione di tessuto che dimostra una trasformazione patologica in glioblastoma (WHO grado IV) o un campione progressivo che ospita una delle alterazioni genetiche specificate in Criteri di inclusione 4a. UN. Se non è possibile inviare un blocco tumorale, è necessario inviare 20 vetrini non colorati (preferibilmente 10 vetrini di due diversi blocchi tumorali dello stesso intervento chirurgico) dal campione tumorale.
6. I pazienti devono essere stati sottoposti a trattamento con chemioterapia con temozolomide, lomustina (CCNU) o PCV [procarbazina, lomustina (CCNU), vincristina] prima della trasformazione istopatologica in glioblastoma o prima dell'identificazione di una delle alterazioni genetiche specificate nell'inclusione

Criterio 4a. Gli appunti o le registrazioni dell'oncologo curante sono necessari per la documentazione della storia del trattamento. Per essere ammissibili è necessario un precedente trattamento con almeno uno dei seguenti programmi di chemioterapia:

1. Almeno un ciclo di 6 settimane di temozolomide giornaliera continua

2. Almeno sei cicli di 28 giorni dati in uno dei seguenti programmi:

   1. Ogni giorno per 5 giorni di un ciclo di 28 giorni
   2. Ogni giorno per 21 giorni di un ciclo di 28 giorni
   3. Ogni giorno per 14 giorni di un ciclo di 28 giorni
   4. Alternando 7 giorni su/7 giorni per ciclo di 28 giorni
   5. Dosaggio giornaliero continuo di un ciclo di 28 giorni.
3. Altri programmi di temozolomide possono essere presi in considerazione dopo la discussione con il ricercatore principale generale.

4. Almeno 3 cicli di chemioterapia con PCV o lomustina (CCNU). 7. I pazienti che hanno ricevuto terapia antitumorale dopo la trasformazione istopatologica in glioblastoma devono aver mostrato evidenza radiografica inequivocabile di progressione tumorale mediante risonanza magnetica con mezzo di contrasto (o TC se la risonanza magnetica è controindicata).

   8. I pazienti devono essere stati precedentemente sottoposti a radioterapia del sistema nervoso centrale per il loro glioma, comprese dosi standard per glioma di basso o alto grado, nonché dosi e frazionamenti non standard, inclusi regimi ipofrazionati, radiochirurgia stereotassica, ecc.

   9. I pazienti possono aver ricevuto un numero qualsiasi di terapie precedenti, incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, terapie a bersaglio molecolare e terapie anti-angiogeniche, tuttavia devono essere stati sottoposti a chemioterapia precedente con temozolomide o lomustina secondo i criteri di ammissibilità 6.

   10. Karnofsky performance status ≥60. 11. Intervallo di almeno 6 mesi dal completamento di qualsiasi precedente radioterapia e registrazione. Se i pazienti non hanno superato un intervallo di almeno 6 mesi, possono comunque essere idonei se soddisfano uno o più dei seguenti criteri:

UN. Nuove aree di tumore al di fuori dei campi radioterapici originali come determinato dallo sperimentatore, o b. conferma istologica del tumore mediante biopsia o resezione, o c. Imaging di medicina nucleare, spettroscopia RM o imaging di perfusione RM coerente con una vera malattia progressiva, piuttosto che pseudoprogressione o necrosi da radiazioni ottenute entro 28 giorni dalla registrazione E un intervallo di almeno 90 giorni tra il completamento della radioterapia e la registrazione.

12. I seguenti periodi di tempo devono essere trascorsi prima dell'inizio del trattamento in studio, devono essere trascorsi i seguenti periodi di tempo:

1. 5 emivite da qualsiasi agente sperimentale
2. 4 settimane dalla terapia citotossica (tranne 23 giorni per temozolomide e 6 settimane da nitrosouree)
3. 6 settimane dagli anticorpi
4. Precedente trattamento con altri agenti immunomodulanti entro meno di 4 settimane prima della prima dose di Avelumab. 1. Esempi di agenti immunomodulanti includono bloccanti di CTLA-4, 4-1BB (CD137), OX-40, vaccini terapeutici o trattamenti con citochine.

5. 4 settimane (o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve) da altre terapie antitumorali.

   13. Un intervallo di almeno 2 settimane (dall'inizio dell'agente in studio) tra una precedente resezione chirurgica o una settimana per la biopsia stereotassica.

   14. Funzionalità ematologica, epatica e renale adeguata definita da conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 x 109/L, emoglobina >9 g/dL, conta piastrinica ≥ 100 x 109/L (potrebbero essere state trasfuse), aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 x limite superiore della norma (ULN), bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN e clearance stimata della creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault o il metodo standard istituzionale locale.

   15. Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini in grado di generare un figlio devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento con il farmaco in studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose di Avelumab. WOCBP deve avere un test di gravidanza negativo entro 28 giorni dall'inizio della somministrazione.

Misure contraccettive altamente efficaci includono: uso stabile di contraccettivi orali come la contraccezione ormonale combinata di estrogeni e progestinici e solo progestinici o altri contraccettivi farmaceutici soggetti a prescrizione medica per 2 o più cicli mestruali prima dello screening; dispositivo intrauterino [IUD]; sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS); legatura delle tube bilaterale; vasectomia e astinenza sessuale.

1. La contraccezione non è richiesta per gli uomini con vasectomia documentata.
2. Le donne in postmenopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per non essere considerate potenzialmente fertili.

3. Test di gravidanza e contraccezione non sono richiesti per le donne con isterectomia documentata o legatura delle tube.

   16. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio.

   17. Capacità e disponibilità a rispettare tutti i requisiti dello studio, comprese le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure relative allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Uso sperimentale di droghe entro 28 giorni dalla prima dose di Avelumab.
2. Partecipazione pianificata a un altro studio di un agente sperimentale o dispositivo sperimentale o uso di un dispositivo terapeutico destinato alla terapia del glioma.
3. Terapia precedente con un agente che blocca la via PD-1/PD-L1.
4. Tumore primitivo del tronco encefalico o del midollo spinale.
5. Malattia leptomeningea diffusa alla recidiva
6. Tumore infratentoriale ricorrente
7. - Precedente re-irradiazione o radiochirurgia stereotassica per malattia ricorrente nella stessa sede del tumore destinata all'HFRT in questo studio.
8. Diametro massimo del tumore >4 cm

9. Pazienti con evidenza di significativo effetto di massa intracranica che richiede> 4 mg di desametasone o bioequivalente al giorno per 5 giorni consecutivi per la gestione dei sintomi in qualsiasi momento entro 14 giorni dalla registrazione.

   1. I soggetti che assumono una riduzione graduale standard di steroidi ad alte dosi dopo la craniotomia possono ricevere una dose più elevata di corticosteroidi entro 14 giorni dalla registrazione, tuttavia devono essere a una dose ≤4 mg di desametasone o bioequivalente al giorno entro 5 giorni prima della registrazione.
   2. È consentita la somministrazione di steroidi attraverso una via nota per provocare un'esposizione sistemica minima [cioè corticosteroidi intranasali, intraoculari, inalatori, topici o per iniezione locale (ad esempio, iniezione intra-articolare) (<5% della superficie corporea)].
   3. I soggetti che richiedono la sostituzione ormonale con corticosteroidi sono idonei se gli steroidi sono a dosi ≤ 10 mg di prednisone o bioequivalente al giorno.
   4. Sono consentiti steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio premedicazione con TAC).

10. Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante. Non sono esclusioni:

    UN. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, malattie ipo o ipertiroidee o psoriasi che non richiedono un trattamento immunosoppressivo sistemico.

11. Precedente trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali.
12. Storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva negli ultimi 5 anni.
13. Ipersensibilità grave nota in precedenza (NCI-CTCAE v4.03 Grado 3 o 4) al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, incluse reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali, qualsiasi storia di anafilassi o asma non controllato (ovvero 3 o più caratteristiche dell'asma parzialmente controllato).
14. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
15. Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota.
16. Test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per il virus dell'epatite C (anticorpo HCV) allo screening che indica un'infezione acuta o cronica.
17. La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di avelumab e durante le prove è vietata, ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
18. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto miocardico (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ New York Heart Association Classificazione Classe II ) o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci.
19. Tossicità persistente correlata a precedente terapia di Grado >1 NCI-CTCAE v 4.03; tuttavia, l'alopecia e la neuropatia sensoriale di Grado ≤ 2, o altro Grado ≤ 2 che non costituisce un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore, sono accettabili.
20. Pazienti con un altro tumore attivo [esclusi carcinoma basocellulare, carcinoma cervicale in situ o melanoma in situ]. È consentita una storia precedente di altro cancro, a condizione che non vi sia stata alcuna malattia attiva nei 2 anni precedenti.
21. - Gravidanza o allattamento (test di gravidanza su siero o urina negativo richiesto per le donne in età fertile) o impossibilitato a mantenere l'uso della contraccezione durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose di Avelumab.
22. Abuso noto di alcol o droghe
23. Tutte le altre condizioni mediche instabili, gravi o croniche tra cui colite immunitaria, malattia infiammatoria intestinale, polmonite immunitaria, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.
24. Qualsiasi condizione che vieterebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato.