Avelumabe com radioterapia hipofracionada em adultos com glioblastoma mutante da isocitrato desidrogenase (IDH)

Critério de inclusão:

1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino com idade ≥18 anos.
2. Documentação de mutação de IDH1 ou IDH2 em qualquer espécime tumoral.
3. Evidência patológica (slides de patologia diagnóstica ou relatório de patologia) de um diagnóstico de glioma grau II ou III da OMS antes do tratamento com temozolomida ou quimioterapia PCV.
4. Evidência histopatológica de glioblastoma (grau IV da OMS) em uma amostra de tumor progressivo após tratamento com temozolomida ou quimioterapia com PCV. O diagnóstico de glioblastoma deve ser confirmado na revisão central por um neuropatologista designado pelo estudo no NYULMC na triagem.

Exceções a esta elegibilidade incluem o seguinte:

a. Qualquer glioma progressivo com mutação IDH1 ou IDH2, independentemente do grau da OMS, diagnóstico histopatológico ou terapia anterior, será elegível se o espécime do tumor progressivo apresentar uma das alterações genéticas abaixo:

1. ≥20 mutações somáticas por Mb por sequenciamento de exoma completo
2. Alta carga de mutação ou instabilidade de microssatélite (MSI) identificada pelo sequenciamento de próxima geração do painel Foundation Medicine (FoundationOne®, FoundationOne CDx™). O limite da Foundation Medicine para alta carga de mutação (HMB) em seus ensaios NGS de painel é ≥20 mutações somáticas por Mb. O ensaio NGS do painel da Foundation Medicine foi validado pelo sequenciamento de todo o exoma e todo o genoma para se correlacionar fortemente com a carga de mutação do tumor (R2 = 0,94).96
3. Mutação em um gene de reparo incompatível ou outros genes conhecidos por estarem associados a fenótipos hipermutadores ou instabilidade de microssatélites, incluindo, entre outros, MSH2, MSH6, MLH1, POLE, PMS2, POLD conforme determinado por métodos validados.

4. Instabilidade de microssatélite identificada por reação em cadeia da polimerase (PCR) ou outros métodos validados.

   b. Oligodendroglioma progressivo (com codeleção 1p/19q) que tem características histopatológicas marcantes de glioblastoma (i.e. necrose, necrose pseudopaliçada ou proliferação microvascular) é elegível como mutante IDH1/2, oligodendrogliomas codeletados 1p/19q que progrediram após a quimioterapia mostraram desenvolver fenótipo de hipermutação.

5. Disponibilidade de um bloco de tecido tumoral embebido em parafina ou congelado com um mínimo de 1 cm2 de área de superfície tumoral de uma amostra de tecido que demonstre transformação patológica em glioblastoma (grau IV da OMS) ou uma amostra progressiva que abriga uma das alterações genéticas especificadas em Critérios de inclusão 4a. a. Se um bloco tumoral não puder ser enviado, então devem ser enviadas 20 lâminas não coradas (de preferência 10 lâminas de dois blocos tumorais diferentes da mesma cirurgia) da amostra do tumor.
6. Os pacientes devem ter feito tratamento com quimioterapia com temozolomida, lomustina (CCNU) ou PCV [procarbazina, lomustina (CCNU), vincristina] antes da transformação histopatológica em glioblastoma ou antes da identificação de uma das alterações genéticas especificadas na inclusão

Critério 4a. Anotações ou registros do oncologista são necessários para a documentação do histórico de tratamento. O tratamento prévio com pelo menos um dos seguintes esquemas de quimioterapia é necessário para ser elegível:

1. Pelo menos um ciclo de 6 semanas de temozolomida diária contínua

2. Pelo menos seis ciclos de 28 dias dados em um dos seguintes esquemas:

   1. Diariamente durante 5 dias de um ciclo de 28 dias
   2. Diariamente durante 21 dias de um ciclo de 28 dias
   3. Diariamente durante 14 dias de um ciclo de 28 dias
   4. Alternando 7 dias em / 7 dias por ciclo de 28 dias
   5. Dosagem diária contínua de um ciclo de 28 dias.
3. Outros esquemas de temozolomida podem ser considerados após discussão com o Investigador Principal geral.

4. Pelo menos 3 ciclos de quimioterapia PCV ou lomustina (CCNU). 7. Os pacientes que receberam terapia antitumoral após a transformação histopatológica em glioblastoma devem ter mostrado evidência radiográfica inequívoca de progressão do tumor por ressonância magnética com contraste (ou tomografia computadorizada se a ressonância magnética for contraindicada).

   8. Os pacientes devem ter feito radioterapia prévia do SNC para glioma, incluindo doses padrão para glioma de baixo ou alto grau, bem como dose e fracionamento não padrão, incluindo regimes hipofracionados, radiocirurgia estereotáxica, etc.

   9. Os pacientes podem ter feito qualquer número de terapias anteriores, incluindo, entre outras, terapias direcionadas molecularmente e terapias antiangiogênicas; no entanto, eles devem ter feito quimioterapia anterior com temozolomida ou lomustina de acordo com os Critérios de Elegibilidade 6.

   10. Status de desempenho de Karnofsky de ≥60. 11. Intervalo de pelo menos 6 meses a partir da conclusão de qualquer radioterapia prévia e registro. Se os pacientes não passaram por um intervalo de pelo menos 6 meses, eles ainda podem ser elegíveis se atenderem a um ou mais dos seguintes critérios:

a. Novas áreas de tumor fora dos campos de radioterapia originais, conforme determinado pelo investigador, ou b. Confirmação histológica do tumor por meio de biópsia ou ressecção, ou c. Imagens de medicina nuclear, espectroscopia de RM ou imagens de perfusão por RM consistentes com doença progressiva verdadeira, em vez de pseudoprogressão ou necrose por radiação obtida dentro de 28 dias após o registro E um intervalo de pelo menos 90 dias entre a conclusão da radioterapia e o registro.

12. Os seguintes períodos de tempo devem ter decorrido antes do início do tratamento do estudo, os seguintes períodos de tempo devem ter decorrido:

1. 5 meias-vidas de qualquer agente experimental
2. 4 semanas de terapia citotóxica (exceto 23 dias para temozolomida e 6 semanas de nitrosoureias)
3. 6 semanas de anticorpos
4. Tratamento prévio com outros agentes imunomoduladores em menos de 4 semanas antes da primeira dose de Avelumabe. 1. Exemplos de agentes imunomoduladores incluem bloqueadores de CTLA-4, 4-1BB (CD137), OX-40, vacinas terapêuticas ou tratamentos com citocinas.

5. 4 semanas (ou 5 meias-vidas, o que for mais curto) de outras terapias antitumorais.

   13. Um intervalo de pelo menos 2 semanas (até o início do agente do estudo) entre a ressecção cirúrgica anterior ou uma semana para biópsia estereotáxica.

   14. Função hematológica, hepática e renal adequada definida por contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 x 109/L, hemoglobina >9 g/dL, contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L (pode ter sido transfundido), aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 x limite superior do normal (LSN), bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN e depuração de creatinina estimada (CrCl) ≥ 30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault ou método padrão institucional local.

   15. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e os homens capazes de gerar uma criança devem concordar em usar contracepção altamente eficaz enquanto estiverem usando o medicamento do estudo e por 30 dias após a última dose de Avelumabe. WOCBP deve ter um teste de gravidez negativo dentro de 28 dias após o início da dosagem.

Medidas contraceptivas altamente eficazes incluem: uso estável de contraceptivos orais, como estrogênio e progestagênio combinados e somente progestogênio, contracepção hormonal ou outros contraceptivos farmacêuticos prescritos por 2 ou mais ciclos menstruais antes da triagem; dispositivo intrauterino [DIU]; sistema liberador de hormônio intrauterino (SIU); laqueadura tubária bilateral; vasectomia e abstinência sexual.

1. A contracepção não é necessária para homens com vasectomia documentada.
2. Mulheres pós-menopáusicas devem estar amenorréicas por pelo menos 12 meses para não serem consideradas como tendo potencial para engravidar.

3. O teste de gravidez e a contracepção não são necessários para mulheres com histerectomia documentada ou laqueadura tubária.

   16. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo.

   17. Capacidade e vontade de cumprir todos os requisitos do estudo, incluindo consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos relacionados ao estudo.

Critério de exclusão:

1. Uso de medicamento em investigação dentro de 28 dias após a primeira dose de Avelumabe.
2. Participação planejada em outro estudo de um agente experimental ou dispositivo experimental ou uso de um dispositivo terapêutico destinado à terapia de glioma.
3. Terapia prévia com um agente que bloqueia a via PD-1/PD-L1.
4. Tumor primário do tronco cerebral ou da medula espinhal.
5. Doença leptomeníngea difusa na recorrência
6. Tumor infratentorial recorrente
7. Reirradiação prévia ou radiocirurgia estereotáxica para doença recorrente no mesmo local do tumor destinado a HFRT neste estudo.
8. Diâmetro tumoral máximo > 4 cm

9. Pacientes com evidência de efeito de massa intracraniana significativo que requer >4 mg de dexametasona ou bioequivalente por dia durante 5 dias consecutivos para controle dos sintomas a qualquer momento dentro de 14 dias após o registro.

   1. Indivíduos em uma redução gradual padrão de esteróide de alta dose após craniotomia podem receber uma dose mais alta de corticosteróides dentro de 14 dias após o registro, no entanto, devem estar em uma dose ≤ 4 mg de dexametasona ou bioequivalente por dia dentro de 5 dias antes do registro.
   2. A administração de esteroides por uma via conhecida por resultar em exposição sistêmica mínima [ou seja, intranasal, intraocular, inalatória, tópica ou injeção local (por exemplo, injeção intra-articular) de corticosteroides (<5% da área de superfície corporal)] é permitida.
   3. Indivíduos que necessitam de reposição hormonal com corticosteróides são elegíveis se os esteróides estiverem em doses ≤ 10 mg de prednisona ou bioequivalente por dia.
   4. Esteroides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada) são permitidos.

10. Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Não são exclusões:

    a. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, doenças hipo ou hipertireoidianas ou psoríase que não requerem tratamento imunossupressor sistêmico são elegíveis.

11. Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
12. História conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa nos últimos 5 anos.
13. Hipersensibilidade prévia grave conhecida (NCI-CTCAE v4.03 Grau 3 ou 4) ao produto em investigação ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a anticorpos monoclonais, qualquer história de anafilaxia ou asma descontrolada (ou seja, 3 ou mais características da asma parcialmente controlada).
14. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
15. História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida.
16. Teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou vírus da hepatite C (anticorpo HCV) na triagem indicando infecção aguda ou crônica.
17. A vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose de avelumabe e durante os ensaios é proibida, exceto para a administração de vacinas inativadas. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
18. Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ New York Heart Association Classification Classe II ), ou arritmia cardíaca grave que requer medicação.
19. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior de Grau >1 NCI-CTCAE v 4.03; no entanto, alopecia e neuropatia sensorial de Grau ≤ 2, ou outro Grau ≤ 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador, são aceitáveis.
20. Pacientes com outro câncer ativo [excluindo carcinoma basocelular, carcinoma cervical in situ ou melanoma in situ]. A história prévia de outro tipo de câncer é permitida, desde que não haja doença ativa nos últimos 2 anos.
21. Grávida ou lactante (testes de gravidez de soro ou urina negativos necessários para mulheres com potencial para engravidar) ou incapazes de manter o uso de métodos contraceptivos durante o estudo e por 30 dias após a última dose de Avelumabe.
22. Abuso conhecido de álcool ou drogas
23. Todas as outras condições médicas instáveis, graves ou crônicas, incluindo colite imune, doença inflamatória intestinal, pneumonite imune, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.
24. Qualquer condição que impeça a compreensão ou prestação de consentimento informado.