Avelumab met gehypofractioneerde radiotherapie bij volwassenen met isocitraatdehydrogenase (IDH)-mutant glioblastoom

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van ≥18 jaar.
2. Documentatie van IDH1- of IDH2-mutatie in elk tumorspecimen.
3. Pathologisch bewijs (diagnostische objectglaasjes of pathologierapport) van een diagnose van WHO-glioom graad II of III voorafgaand aan behandeling met temozolomide of PCV-chemotherapie.
4. Histopathologisch bewijs van glioblastoom (WHO graad IV) op een progressief tumorspecimen na behandeling met temozolomide of PCV-chemotherapie. De diagnose van glioblastoom moet tijdens de screening worden bevestigd bij een centrale beoordeling door een door de studie aangewezen neuropatholoog van NYULMC.

Uitzonderingen op deze geschiktheid zijn onder meer:

A. Elk progressief glioom met IDH1- of IDH2-mutatie, ongeacht de WHO-graad, histopathologische diagnose of eerdere therapie, komt in aanmerking als het progressieve tumorspecimen een van de onderstaande genetische veranderingen blijkt te hebben:

1. ≥20 somatische mutaties per Mb door sequentiebepaling van het hele exoom
2. Hoge mutatiebelasting of microsatellietinstabiliteit (MSI) geïdentificeerd door de volgende generatie sequencing van het Foundation Medicine-panel (FoundationOne®, FoundationOne CDx™). De drempelwaarde van Foundation Medicine voor hoge mutatielast (HMB) in hun panel-NGS-assays is ≥20 somatische mutaties per Mb. De NGS-assay van het Foundation Medicine-panel is gevalideerd door sequencing van het hele exoom en het hele genoom om nauw te correleren met de tumormutatielast (R2 = 0,94).96
3. Mutatie in een mismatch-reparatiegen of andere genen waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met hypermutatorfenotypes of microsatellietinstabiliteit, inclusief maar niet beperkt tot MSH2, MSH6, MLH1, POLE, PMS2, POLD zoals bepaald met gevalideerde methoden.

4. Microsatellietinstabiliteit zoals geïdentificeerd door polymerasekettingreactie (PCR) of andere gevalideerde methoden.

   B. Progressief oligodendroglioom (met 1p/19q codeletie) met kenmerkende histopathologische kenmerken van glioblastoom (d.w.z. necrose, pseudopalissadende necrose of microvasculaire proliferatie) komt in aanmerking als IDH1/2-mutant, 1p/19q codeleted oligodendrogliomen die zijn gevorderd nadat is aangetoond dat chemotherapie een hypermutatiefenotype ontwikkelt.

5. Beschikbaarheid van een in paraffine ingebed of ingevroren tumorweefselblok met minimaal 1 cm2 tumoroppervlak van een weefselspecimen dat pathologische transformatie naar glioblastoom (WHO graad IV) vertoont of een progressief specimen dat een van de genetische veranderingen bevat die gespecificeerd zijn in Inclusiecriteria 4a. A. Als een tumorblok niet kan worden ingediend, moeten 20 ongekleurde objectglaasjes (bij voorkeur 10 objectglaasjes van twee verschillende tumorblokken van dezelfde operatie) van het tumorspecimen worden ingediend.
6. Patiënten moeten een behandeling met temozolomide, lomustine (CCNU) of PCV [procarbazine, lomustine (CCNU), vincristine]-chemotherapie hebben gehad voorafgaand aan histopathologische transformatie naar glioblastoom of voorafgaand aan identificatie van een van de genetische veranderingen gespecificeerd in Inclusie

Criterium 4a. Aantekeningen of verslagen van de behandelend oncoloog zijn vereist voor documentatie van de behandelingsgeschiedenis. Voorafgaande behandeling met ten minste een van de volgende chemotherapieschema's is vereist om in aanmerking te komen:

1. Ten minste één kuur van 6 weken continu dagelijks temozolomide

2. Ten minste zes cycli van 28 dagen gegeven in een van de volgende schema's:

   1. Dagelijks gedurende 5 dagen van een cyclus van 28 dagen
   2. Dagelijks gedurende 21 dagen van een cyclus van 28 dagen
   3. Dagelijks gedurende 14 dagen van een cyclus van 28 dagen
   4. Afwisselend 7 dagen op/7 dagen per cyclus van 28 dagen
   5. Continue dagelijkse dosering van een cyclus van 28 dagen.
3. Andere schema's van temozolomide kunnen worden overwogen na overleg met de algemeen hoofdonderzoeker.

4. Ten minste 3 cycli van PCV of lomustine (CCNU) chemotherapie. 7. Patiënten die antitumortherapie kregen na histopathologische transformatie naar glioblastoom, moeten ondubbelzinnig radiografisch bewijs hebben geleverd van tumorprogressie door middel van een contrastversterkte MRI-scan (of CT-scan als MRI gecontra-indiceerd is).

   8. Patiënten moeten eerder CZS-radiotherapie hebben ondergaan voor hun glioom, inclusief standaarddoses voor laaggradig of hooggradig glioom, evenals niet-standaarddosis en fractionering, inclusief hypofractionering, stereotactische radiochirurgie, enz.

   9. Patiënten kunnen een willekeurig aantal eerdere therapieën hebben gehad, inclusief maar niet beperkt tot moleculair gerichte therapieën en anti-angiogene therapieën, maar ze moeten wel eerder chemotherapie hebben gehad met temozolomide of lomustine volgens geschiktheidscriterium 6.

   10. Karnofsky-prestatiestatus van ≥60. 11. Interval van ten minste 6 maanden vanaf de voltooiing van eventuele eerdere radiotherapie en registratie. Als patiënten een interval van ten minste 6 maanden niet hebben doorstaan, kunnen ze nog steeds in aanmerking komen als ze aan een of meer van de volgende criteria voldoen:

A. nieuwe tumorgebieden buiten de oorspronkelijke radiotherapievelden zoals bepaald door de onderzoeker, of b. Histologische bevestiging van tumor door biopsie of resectie, of c. Nucleaire medische beeldvorming, MR-spectroscopie of MR-perfusiebeeldvorming consistent met echte progressieve ziekte, in plaats van pseudoprogressie of stralingsnecrose verkregen binnen 28 dagen na registratie EN een interval van ten minste 90 dagen tussen voltooiing van radiotherapie en registratie.

12. De volgende tijdsperioden moeten zijn verstreken voor aanvang van de studiebehandeling, de volgende tijdsperioden moeten zijn verstreken:

1. 5 halfwaardetijden van elk onderzoeksmiddel
2. 4 weken vanaf cytotoxische therapie (behalve 23 dagen voor temozolomide en 6 weken vanaf nitrosourea)
3. 6 weken na antistoffen
4. Eerdere behandeling met andere immuunmodulerende middelen binnen minder dan 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis Avelumab. 1. Voorbeelden van immuunmodulerende middelen zijn blokkers van CTLA-4, 4-1BB (CD137), OX-40, therapeutische vaccins of cytokinebehandelingen.

5. 4 weken (of 5 halfwaardetijden, welke korter is) vanaf andere antitumortherapieën.

   13. Een interval van ten minste 2 weken (tot de start van het studiemiddel) tussen eerdere chirurgische resectie of een week voor stereotactische biopsie.

   14. Adequate hematologische, lever- en nierfunctie gedefinieerd door absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 x 109/l, hemoglobine >9 g/dl, aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l (mogelijk getransfundeerd), aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤2,5 x bovengrens van normaal (ULN), totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN en geschatte creatinineklaring (CrCl) ≥ 30 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault of de lokale institutionele standaardmethode.

   15. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen die een kind kunnen verwekken, moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 30 dagen na de laatste dosis Avelumab. WOCBP moet binnen 28 dagen na aanvang van de dosering een negatieve zwangerschapstest hebben.

Zeer effectieve anticonceptiemaatregelen omvatten: stabiel gebruik van orale anticonceptiva zoals gecombineerd oestrogeen en progestageen en hormonale anticonceptie met alleen progestageen of andere voorgeschreven farmaceutische anticonceptiva gedurende 2 of meer menstruatiecycli voorafgaand aan de screening; spiraaltje [IUD]; intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS); bilaterale ligatie van de eileiders; vasectomie en seksuele onthouding.

1. Anticonceptie is niet vereist voor mannen met gedocumenteerde vasectomie.
2. Postmenopauzale vrouwen moeten ten minste 12 maanden amenorroe zijn om niet als vruchtbaar beschouwd te kunnen worden.

3. Zwangerschapstesten en anticonceptie zijn niet vereist voor vrouwen met een gedocumenteerde hysterectomie of tubaligatie.

   16. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan studiegerelateerde procedures.

   17. Vermogen en bereidheid om te voldoen aan alle studievereisten, inclusief geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere studiegerelateerde procedures.

Uitsluitingscriteria:

1. Medicijngebruik in onderzoek binnen 28 dagen na de eerste dosis Avelumab.
2. Geplande deelname aan een andere studie van een onderzoeksmiddel of onderzoekshulpmiddel of gebruik van een therapeutisch hulpmiddel bedoeld voor de behandeling van glioom.
3. Eerdere therapie met een middel dat de PD-1/PD-L1-route blokkeert.
4. Primaire hersenstam- of ruggenmergtumor.
5. Diffuse leptomeningeale ziekte bij recidief
6. Terugkerende infratentoriële tumor
7. Voorafgaande herbestraling of stereotactische radiochirurgie voor recidiverende ziekte op dezelfde tumorlocatie bedoeld voor HFRT in deze studie.
8. Maximale tumordiameter >4 cm

9. Patiënten met bewijs van een significant intracraniaal massa-effect dat >4 mg dexamethason of bio-equivalent per dag gedurende 5 opeenvolgende dagen nodig heeft voor de behandeling van symptomen op elk moment binnen 14 dagen na registratie.

   1. Proefpersonen die na craniotomie een standaard hooggedoseerde steroïdeafbouw ondergaan, kunnen binnen 14 dagen na registratie een hogere dosis corticosteroïden krijgen, maar moeten binnen 5 dagen voorafgaand aan registratie een dosis ≤4 mg dexamethason of bio-equivalent per dag hebben.
   2. Toediening van steroïden via een route waarvan bekend is dat deze resulteert in een minimale systemische blootstelling [d.w.z. intranasale, intraoculaire, geïnhaleerde, plaatselijke of lokale injectie (bijv. intra-articulaire injectie) corticosteroïden (<5% van het lichaamsoppervlak)] is toegestaan.
   3. Personen die hormoonvervanging met corticosteroïden nodig hebben, komen in aanmerking als de steroïden in doses ≤ 10 mg prednison of bio-equivalent per dag zijn.
   4. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie) zijn toegestaan.

10. Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel. Het volgende is geen uitsluiting:

    A. Patiënten met diabetes type I, vitiligo, hypo- of hyperthyreoïdie of psoriasis die geen systemische immunosuppressieve behandeling nodig hebben, komen in aanmerking.

11. Eerdere orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie.
12. Bekende geschiedenis van, of enig bewijs van actieve, niet-infectieuze pneumonitis in de afgelopen 5 jaar.
13. Bekende eerdere, ernstige overgevoeligheid (NCI-CTCAE v4.03 Graad 3 of 4) voor het onderzoeksproduct of een component in de formuleringen, waaronder bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen, een voorgeschiedenis van anafylaxie of ongecontroleerde astma (d.w.z. 3 of meer kenmerken van gedeeltelijk gecontroleerd astma).
14. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
15. Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom.
16. Positieve test op Hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virus (HCV-antilichaam) bij screening die acute of chronische infectie aangeeft.
17. Vaccinatie binnen 4 weken na de eerste dosis avelumab en tijdens onderzoeken is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
18. Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire aandoeningen: cerebraal vasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), onstabiele angina, congestief hartfalen (≥ New York Heart Association Classificatie Klasse II ), of ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicijnen nodig zijn.
19. Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie van Graad >1 NCI-CTCAE v 4.03; alopecia en sensorische neuropathie Graad ≤ 2, of andere Graad ≤ 2 die geen veiligheidsrisico vormen op basis van het oordeel van de onderzoeker, zijn echter aanvaardbaar.
20. Patiënten met een andere actieve vorm van kanker [exclusief basaalcelcarcinoom, cervicaal carcinoom in situ of melanoom in situ]. Een voorgeschiedenis van andere vormen van kanker is toegestaan, zolang er in de voorafgaande 2 jaar geen actieve ziekte was.
21. Zwanger of borstvoeding gevend (negatieve zwangerschapstest in serum of urine vereist voor vrouwen die zwanger kunnen worden), of niet in staat om anticonceptie te blijven gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis Avelumab.
22. Bekend alcohol- of drugsmisbruik
23. Alle andere onstabiele, ernstige of chronische medische aandoeningen, waaronder immuuncolitis, inflammatoire darmziekte, immuunpneumonitis, longfibrose of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag; of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan deze studie.
24. Elke voorwaarde die het begrijpen of geven van geïnformeerde toestemming zou verbieden.