Avélumab avec radiothérapie hypofractionnée chez les adultes atteints de glioblastome mutant de l'isocitrate déshydrogénase (IDH)

Critère d'intégration:

1. Sujets masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans.
2. Documentation de la mutation IDH1 ou IDH2 dans tout échantillon de tumeur.
3. Preuve pathologique (soit des diapositives de pathologie diagnostique ou un rapport de pathologie) d'un diagnostic de gliome de grade II ou III de l'OMS avant le traitement par le témozolomide ou la chimiothérapie PCV.
4. Preuve histopathologique de glioblastome (grade IV de l'OMS) sur un spécimen de tumeur évolutive après traitement par témozolomide ou chimiothérapie PCV. Le diagnostic de glioblastome doit être confirmé lors d'un examen central par un neuropathologiste désigné par l'étude à NYULMC lors du dépistage.

Les exceptions à cette admissibilité comprennent ce qui suit :

un. Tout gliome progressif avec mutation IDH1 ou IDH2, quel que soit le grade de l'OMS, le diagnostic histopathologique ou le traitement antérieur, sera éligible si l'échantillon de tumeur progressive présente l'une des altérations génétiques ci-dessous :

1. ≥ 20 mutations somatiques par Mb par séquençage de l'exome entier
2. Charge de mutation élevée ou instabilité des microsatellites (MSI) identifiée par le séquençage de nouvelle génération du panel Foundation Medicine (FoundationOne®, FoundationOne CDx™). Le seuil de Foundation Medicine pour la charge de mutation élevée (HMB) dans leurs tests NGS de panel est ≥ 20 mutations somatiques par Mb. Le test NGS du panel de Foundation Medicine a été validé par séquençage de l'exome entier et du génome entier pour établir une corrélation étroite avec le fardeau de la mutation tumorale (R2 = 0,94).96
3. Mutation dans un gène de réparation des mésappariements ou d'autres gènes connus pour être associés à des phénotypes hypermutateurs ou à une instabilité microsatellite, y compris, mais sans s'y limiter, MSH2, MSH6, MLH1, POLE, PMS2, POLD, tel que déterminé par des méthodes validées.

4. Instabilité des microsatellites identifiée par réaction en chaîne par polymérase (PCR) ou d'autres méthodes validées.

   b. Oligodendrogliome progressif (avec codélétion 1p/19q) qui présente les caractéristiques histopathologiques caractéristiques du glioblastome (c.-à-d. nécrose, nécrose pseudopalissadique ou prolifération microvasculaire) est éligible en tant que mutant IDH1/2, les oligodendrogliomes codés 1p/19q qui ont progressé après la chimiothérapie ont développé un phénotype d'hypermutation.

5. Disponibilité d'un bloc de tissu tumoral inclus en paraffine ou congelé avec un minimum de 1 cm2 de surface tumorale à partir d'un échantillon de tissu qui démontre une transformation pathologique en glioblastome (grade IV de l'OMS) ou d'un échantillon progressif qui héberge l'une des altérations génétiques spécifiées dans Critères d'inclusion 4a. un. Si un bloc tumoral ne peut pas être soumis, alors 20 lames non colorées (de préférence 10 lames de deux blocs tumoraux différents de la même chirurgie) de l'échantillon de tumeur doivent être soumises.
6. Les patients doivent avoir reçu un traitement par chimiothérapie au témozolomide, lomustine (CCNU) ou PCV [procarbazine, lomustine (CCNU), vincristine] avant la transformation histopathologique en glioblastome ou avant l'identification de l'une des altérations génétiques spécifiées dans Inclusion

Critères 4a. Des notes ou des dossiers de l'oncologue traitant sont nécessaires pour documenter l'historique du traitement. Un traitement antérieur avec au moins un des schémas de chimiothérapie suivants est requis pour être éligible :

1. Au moins un cours de 6 semaines de témozolomide quotidien continu

2. Au moins six cycles de 28 jours administrés selon l'un des calendriers suivants :

   1. Tous les jours pendant 5 jours d'un cycle de 28 jours
   2. Tous les jours pendant 21 jours d'un cycle de 28 jours
   3. Tous les jours pendant 14 jours d'un cycle de 28 jours
   4. Alternance 7 jours/7 jours par cycle de 28 jours
   5. Dosage quotidien continu d'un cycle de 28 jours.
3. D'autres calendriers de témozolomide peuvent être envisagés après discussion avec le chercheur principal général.

4. Au moins 3 cycles de chimiothérapie PCV ou lomustine (CCNU). 7. Les patients qui ont reçu un traitement antitumoral après une transformation histopathologique en glioblastome doivent avoir montré des preuves radiographiques sans équivoque de progression tumorale par IRM avec contraste (ou tomodensitométrie si l'IRM est contre-indiquée).

   8. Les patients doivent avoir déjà subi une radiothérapie du SNC pour leur gliome, y compris des doses standard pour un gliome de bas grade ou de haut grade ainsi qu'une dose et un fractionnement non standard, y compris des régimes hypofractionnés, une radiochirurgie stéréotaxique, etc.

   9. Les patients peuvent avoir reçu un certain nombre de thérapies antérieures, y compris, mais sans s'y limiter, des thérapies moléculaires ciblées et des thérapies anti-angiogéniques, mais ils doivent avoir reçu une chimiothérapie antérieure avec du témozolomide ou de la lomustine conformément aux critères d'éligibilité 6.

   10. Statut de performance de Karnofsky ≥60. 11. Intervalle d'au moins 6 mois à compter de la fin de toute radiothérapie antérieure et de l'enregistrement. Si les patients n'ont pas dépassé un intervalle d'au moins 6 mois, ils peuvent toujours être éligibles s'ils répondent à un ou plusieurs des critères suivants :

un. De nouvelles zones de tumeur en dehors des champs de radiothérapie d'origine, tel que déterminé par l'investigateur, ou b. Confirmation histologique de la tumeur par biopsie ou résection, ou c. Imagerie de médecine nucléaire, spectroscopie IRM ou imagerie de perfusion IRM compatible avec une véritable progression de la maladie, plutôt qu'une pseudo-progression ou une radionécrose obtenue dans les 28 jours suivant l'enregistrement ET un intervalle d'au moins 90 jours entre la fin de la radiothérapie et l'enregistrement.

12. Les périodes de temps suivantes doivent s'être écoulées avant le début du traitement de l'étude, les périodes de temps suivantes doivent s'être écoulées :

1. 5 demi-vies de tout agent expérimental
2. 4 semaines à partir du traitement cytotoxique (sauf 23 jours pour le témozolomide et 6 semaines pour les nitrosourées)
3. 6 semaines à partir des anticorps
4. Traitement antérieur avec d'autres agents immunomodulateurs moins de 4 semaines avant la première dose d'Avelumab. 1. Des exemples d'agents immunomodulateurs comprennent les bloqueurs de CTLA-4, 4-1BB (CD137), OX-40, les vaccins thérapeutiques ou les traitements à base de cytokines.

5. 4 semaines (ou 5 demi-vies, selon la plus courte) d'autres thérapies antitumorales.

   13. Un intervalle d'au moins 2 semaines (jusqu'au début de l'agent de l'étude) entre une résection chirurgicale antérieure ou une semaine pour une biopsie stéréotaxique.

   14. Fonction hématologique, hépatique et rénale adéquate définie par un nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, une hémoglobine > 9 g/dL, une numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L (peut avoir été transfusée), une aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN), bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN et clairance estimée de la créatinine (CrCl) ≥ 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault ou la méthode standard institutionnelle locale.

   15. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes capables de concevoir un enfant doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement à l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose d'Avelumab. WOCBP doit avoir un test de grossesse négatif dans les 28 jours suivant le début du traitement.

Les mesures contraceptives hautement efficaces comprennent : l'utilisation stable de contraceptifs oraux tels que la contraception hormonale combinée œstrogène-progestatif et progestatif seul ou d'autres contraceptifs pharmaceutiques sur ordonnance pendant 2 cycles menstruels ou plus avant le dépistage ; dispositif intra-utérin [DIU] ; système intra-utérin de libération d'hormones (IUS); ligature bilatérale des trompes ; vasectomie et abstinence sexuelle.

1. La contraception n'est pas nécessaire pour les hommes ayant une vasectomie documentée.
2. Les femmes ménopausées doivent être en aménorrhée depuis au moins 12 mois pour ne pas être considérées comme en âge de procréer.

3. Les tests de grossesse et la contraception ne sont pas nécessaires pour les femmes ayant subi une hystérectomie documentée ou une ligature des trompes.

   16. Volonté et capable de fournir un consentement éclairé écrit avant toute procédure liée à l'étude.

   17. Capacité et volonté de se conformer à toutes les exigences de l'étude, y compris les visites programmées, les plans de traitement, les tests de laboratoire et d'autres procédures liées à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Utilisation de médicaments expérimentaux dans les 28 jours suivant la première dose d'avelumab.
2. Participation prévue à une autre étude d'un agent expérimental ou d'un dispositif expérimental ou utilisation d'un dispositif thérapeutique destiné au traitement du gliome.
3. Traitement antérieur avec un agent qui bloque la voie PD-1/PD-L1.
4. Tumeur primaire du tronc cérébral ou de la moelle épinière.
5. Maladie leptoméningée diffuse à la récidive
6. Tumeur sous-tentorielle récurrente
7. Ré-irradiation antérieure ou radiochirurgie stéréotaxique pour une maladie récurrente au même endroit de la tumeur destinée à la HFRT dans cette étude.
8. Diamètre tumoral maximal > 4 cm

9. Patients présentant des preuves d'un effet de masse intracrânien significatif nécessitant> 4 mg de dexaméthasone ou bioéquivalent par jour pendant 5 jours consécutifs pour la gestion des symptômes à tout moment dans les 14 jours suivant l'inscription.

   1. Les sujets sous traitement stéroïdien standard à haute dose après craniotomie peuvent recevoir une dose plus élevée de corticostéroïdes dans les 14 jours suivant l'inscription, mais doivent recevoir une dose ≤ 4 mg de dexaméthasone ou bioéquivalent par jour dans les 5 jours précédant l'inscription.
   2. L'administration de stéroïdes par une voie connue pour entraîner une exposition systémique minimale [c.-à-d. corticostéroïdes par injection intranasale, intraoculaire, inhalée, topique ou locale (par exemple, injection intra-articulaire) (< 5 % de la surface corporelle)] est autorisée.
   3. Les sujets nécessitant un remplacement hormonal par des corticostéroïdes sont éligibles si les stéroïdes sont à des doses ≤ 10 mg de prednisone ou bioéquivalent par jour.
   4. Les stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, la prémédication par tomodensitométrie) sont autorisés.

10. Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant. Les éléments suivants ne sont pas des exclusions :

    un. Les patients atteints de diabète de type I, de vitiligo, de maladies hypo ou hyperthyroïdiennes ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur systémique sont éligibles.

11. Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe de cellules souches allogéniques.
12. Antécédents connus ou signes de pneumonie active non infectieuse au cours des 5 dernières années.
13. Hypersensibilité sévère antérieure connue (NCI-CTCAE v4.03 Grade 3 ou 4) au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux, tout antécédent d'anaphylaxie ou d'asthme non contrôlé (c'est-à-dire 3 ou plus caractéristiques de l'asthme partiellement contrôlé).
14. Infection active nécessitant un traitement systémique.
15. Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou syndrome d'immunodéficience acquise connu.
16. Test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou le virus de l'hépatite C (anticorps du VHC) lors du dépistage indiquant une infection aiguë ou chronique.
17. La vaccination dans les 4 semaines suivant la première dose d'avélumab et pendant les essais est interdite sauf pour l'administration de vaccins inactivés. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
18. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (≥ classification de la New York Heart Association Classe II ), ou une arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments.
19. Toxicité persistante liée à un traitement antérieur de grade > 1 NCI-CTCAE v 4.03 ; cependant, une alopécie et une neuropathie sensorielle de grade ≤ 2, ou un autre grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur, sont acceptables.
20. Patients atteints d'un autre cancer actif [à l'exclusion du carcinome basocellulaire, du carcinome cervical in situ ou du mélanome in situ]. Les antécédents d'un autre cancer sont autorisés, à condition qu'il n'y ait pas eu de maladie active au cours des 2 années précédentes.
21. Enceinte ou allaitante (test de grossesse sérique ou urinaire négatif requis pour les femmes en âge de procréer), ou incapable de maintenir l'utilisation d'une contraception pendant l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose d'Avelumab.
22. Abus connu d'alcool ou de drogues
23. Toutes les autres affections médicales instables, graves ou chroniques, y compris la colite immunitaire, les maladies inflammatoires de l'intestin, la pneumonite immunitaire, la fibrose pulmonaire ou les affections psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude.
24. Toute condition qui interdirait de comprendre ou de donner un consentement éclairé.