Avelumab con radioterapia hipofraccionada en adultos con glioblastoma mutante de isocitrato deshidrogenasa (IDH)

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos o femeninos de ≥18 años.
2. Documentación de mutación IDH1 o IDH2 en cualquier muestra de tumor.
3. Evidencia patológica (ya sea diapositivas de patología diagnóstica o informe patológico) de un diagnóstico de glioma de grado II o III de la OMS antes del tratamiento con temozolomida o quimioterapia PCV.
4. Evidencia histopatológica de glioblastoma (grado IV de la OMS) en una muestra de tumor progresivo después del tratamiento con temozolomida o quimioterapia PCV. El diagnóstico de glioblastoma debe confirmarse en una revisión central realizada por un neuropatólogo designado por el estudio en NYULMC en el momento de la selección.

Las excepciones a esta elegibilidad incluyen lo siguiente:

a. Cualquier glioma progresivo con mutación IDH1 o IDH2, independientemente del grado de la OMS, el diagnóstico histopatológico o la terapia previa, será elegible si se encuentra que la muestra de tumor progresivo tiene una de las siguientes alteraciones genéticas:

1. ≥20 mutaciones somáticas por Mb por secuenciación del exoma completo
2. Alta carga de mutación o inestabilidad de microsatélites (MSI) identificada por secuenciación de próxima generación del panel de Foundation Medicine (FoundationOne®, FoundationOne CDx™). El umbral de Foundation Medicine para una alta carga de mutaciones (HMB) en sus ensayos NGS de panel es ≥20 mutaciones somáticas por Mb. El ensayo NGS del panel de Foundation Medicine ha sido validado mediante la secuenciación del exoma completo y del genoma completo para correlacionarse estrechamente con la carga de mutación tumoral (R2 = 0,94).96
3. Mutación en un gen de reparación de errores de emparejamiento u otros genes que se sabe que están asociados con fenotipos hipermutadores o inestabilidad de microsatélites, incluidos, entre otros, MSH2, MSH6, MLH1, POLE, PMS2, POLD según lo determinado por métodos validados.

4. Inestabilidad de microsatélites identificada por la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) u otros métodos validados.

   b. Oligodendroglioma progresivo (con codeleción 1p/19q) que tiene características histopatológicas características del glioblastoma (es decir, necrosis, necrosis pseudopalisading o proliferación microvascular) es elegible como mutante IDH1/2, oligodendrogliomas con codeleción 1p/19q que han progresado después de la quimioterapia y se ha demostrado que desarrollan un fenotipo de hipermutación.

5. Disponibilidad de un bloque de tejido tumoral incrustado en parafina o congelado con un mínimo de 1 cm2 de área de superficie tumoral de una muestra de tejido que demuestre transformación patológica a glioblastoma (grado IV de la OMS) o una muestra progresiva que alberga una de las alteraciones genéticas especificadas en Criterios de inclusión 4a. a. Si no se puede enviar un bloque tumoral, se deben enviar 20 portaobjetos sin teñir (preferiblemente 10 portaobjetos de dos bloques tumorales diferentes de la misma cirugía) de la muestra del tumor.
6. Los pacientes deben haber recibido tratamiento con quimioterapia con temozolomida, lomustina (CCNU) o PCV [procarbazina, lomustina (CCNU), vincristina] antes de la transformación histopatológica a glioblastoma o antes de la identificación de una de las alteraciones genéticas especificadas en Inclusión

Criterio 4a. Se requieren notas o registros del oncólogo tratante para la documentación del historial de tratamiento. Se requiere tratamiento previo con al menos uno de los siguientes esquemas de quimioterapia para ser elegible:

1. Al menos un curso de 6 semanas de temozolomida diaria continua

2. Al menos seis ciclos de 28 días dados en uno de los siguientes horarios:

   1. Diariamente durante 5 días de un ciclo de 28 días
   2. Diariamente durante 21 días de un ciclo de 28 días
   3. Diariamente durante 14 días de un ciclo de 28 días
   4. Alternando 7 días en/7 días por ciclo de 28 días
   5. Dosificación diaria continua de un ciclo de 28 días.
3. Se pueden considerar otros programas de temozolomida después de discutirlo con el investigador principal general.

4. Al menos 3 ciclos de quimioterapia con PCV o lomustina (CCNU). 7. Los pacientes que recibieron terapia antitumoral después de la transformación histopatológica a glioblastoma deben haber mostrado evidencia radiográfica inequívoca de progresión del tumor mediante resonancia magnética con contraste (o tomografía computarizada si la resonancia magnética está contraindicada).

   8. Los pacientes deben haber recibido radioterapia previa del SNC para su glioma, incluidas dosis estándar para glioma de bajo o alto grado, así como dosis no estándar y fraccionamiento, incluidos regímenes hipofraccionados, radiocirugía estereotáctica, etc.

   9. Los pacientes pueden haber recibido cualquier cantidad de terapias previas, incluidas, entre otras, terapias dirigidas molecularmente y terapias antiangiogénicas; sin embargo, deben haber recibido quimioterapia previa con temozolomida o lomustina según el Criterio de elegibilidad 6.

   10. Estado funcional de Karnofsky de ≥60. 11 Intervalo de al menos 6 meses desde la realización de cualquier radioterapia previa y registro. Si los pacientes no han superado un intervalo de al menos 6 meses, aún pueden ser elegibles si cumplen uno o más de los siguientes criterios:

a. Nuevas áreas de tumor fuera de los campos de radioterapia originales según lo determine el investigador, o b. Confirmación histológica del tumor mediante biopsia o resección, o c. Imágenes de medicina nuclear, espectroscopia de RM o imágenes de perfusión de RM consistentes con enfermedad progresiva verdadera, en lugar de pseudoprogresión o necrosis por radiación obtenidas dentro de los 28 días posteriores al registro Y un intervalo de al menos 90 días entre la finalización de la radioterapia y el registro.

12. Deben haber transcurrido los siguientes períodos de tiempo antes del inicio del tratamiento del estudio, deben haber transcurrido los siguientes períodos de tiempo:

1. 5 semividas de cualquier agente en investigación
2. 4 semanas desde terapia citotóxica (excepto 23 días para temozolomida y 6 semanas para nitrosoureas)
3. 6 semanas desde anticuerpos
4. Tratamiento previo con otros agentes inmunomoduladores en menos de 4 semanas antes de la primera dosis de Avelumab. 1. Los ejemplos de agentes inmunomoduladores incluyen bloqueadores de CTLA-4, 4-1BB (CD137), OX-40, vacunas terapéuticas o tratamientos con citoquinas.

5. 4 semanas (o 5 vidas medias, lo que sea más corto) de otras terapias antitumorales.

   13 Un intervalo de al menos 2 semanas (hasta el inicio del agente del estudio) entre la resección quirúrgica previa o una semana para la biopsia estereotáctica.

   14. Función hematológica, hepática y renal adecuada definida por recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 x 109/l, hemoglobina >9 g/dl, recuento de plaquetas ≥100 x 109/l (puede haber sido transfundido), aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 x límite superior normal (ULN), bilirrubina total ≤1,5 ​​x ULN y aclaramiento de creatinina estimado (CrCl) ≥ 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault o el método estándar institucional local.

   15. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres que pueden engendrar un hijo deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo mientras toman el fármaco del estudio y durante 30 días después de la última dosis de Avelumab. WOCBP debe tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 28 días posteriores al inicio de la dosificación.

Las medidas anticonceptivas altamente efectivas incluyen: uso estable de anticonceptivos orales como estrógeno y progestágeno combinados y anticonceptivos hormonales de progestágeno solo u otros anticonceptivos farmacéuticos recetados durante 2 o más ciclos menstruales antes de la selección; dispositivo intrauterino [DIU]; sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU); ligadura de trompas bilateral; vasectomía y abstinencia sexual.

1. No se requiere anticoncepción para hombres con vasectomía documentada.
2. Las mujeres posmenopáusicas deben tener amenorrea durante al menos 12 meses para no ser consideradas en edad fértil.

3. No se requieren pruebas de embarazo ni anticoncepción para mujeres con histerectomía o ligadura de trompas documentada.

   16. Dispuesto y capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

   17. Capacidad y disposición para cumplir con todos los requisitos del estudio, incluidas las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos relacionados con el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Uso de drogas en investigación dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis de Avelumab.
2. Participación planificada en otro estudio de un agente o dispositivo en investigación o uso de un dispositivo terapéutico destinado a la terapia del glioma.
3. Terapia previa con un agente que bloquea la vía PD-1/PD-L1.
4. Tumor primario del tronco encefálico o de la médula espinal.
5. Enfermedad leptomeníngea difusa en la recurrencia
6. Tumor infratentorial recurrente
7. Reirradiación previa o radiocirugía estereotáctica para enfermedad recurrente en la misma ubicación del tumor prevista para HFRT en este estudio.
8. Diámetro tumoral máximo > 4 cm

9. Pacientes con evidencia de un efecto de masa intracraneal significativo que requiera >4 mg de dexametasona o bioequivalente por día durante 5 días consecutivos para el control de los síntomas en cualquier momento dentro de los 14 días posteriores al registro.

   1. Los sujetos que reciben una dosis alta estándar de esteroides después de la craneotomía pueden recibir una dosis más alta de corticosteroides dentro de los 14 días posteriores al registro, sin embargo, deben recibir una dosis de ≤4 mg de dexametasona o bioequivalente por día dentro de los 5 días anteriores al registro.
   2. Se permite la administración de esteroides a través de una ruta que se sabe que produce una exposición sistémica mínima [es decir, corticosteroides por inyección intranasal, intraocular, inhalada, tópica o local (por ejemplo, inyección intraarticular) (<5 % del área de superficie corporal)].
   3. Los sujetos que requieren reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides están en dosis ≤ 10 mg de prednisona o bioequivalente por día.
   4. Se permiten esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).

10. Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulante. No son exclusiones:

    a. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, enfermedades hipotiroideas o hipertiroideas o psoriasis que no requieran tratamiento inmunosupresor sistémico.

11. Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre.
12. Antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa en los últimos 5 años.
13. Hipersensibilidad grave previa conocida (NCI-CTCAE v4.03 Grado 3 o 4) al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales, cualquier antecedente de anafilaxia o asma no controlada (es decir, 3 o más características del asma parcialmente controlada).
14. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
15. Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido.
16. Prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o el virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) en la selección que indica infección aguda o crónica.
17. Está prohibida la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de avelumab y durante los ensayos, excepto para la administración de vacunas inactivadas. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
18. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York Clase II ), o arritmia cardíaca grave que requiera medicación.
19. Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa de Grado >1 NCI-CTCAE v 4.03; sin embargo, son aceptables la alopecia y la neuropatía sensorial Grado ≤ 2 u otro Grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el juicio del investigador.
20. Pacientes con otro cáncer activo [excluyendo carcinoma de células basales, carcinoma de cuello uterino in situ o melanoma in situ]. Se permite el historial previo de otro tipo de cáncer, siempre que no haya habido una enfermedad activa en los 2 años anteriores.
21. Embarazada o amamantando (prueba de embarazo negativa en suero u orina requerida para mujeres en edad fértil), o incapaz de mantener el uso de anticonceptivos durante el estudio y durante 30 días después de la última dosis de Avelumab.
22. Abuso conocido de alcohol o drogas
23. Todas las demás afecciones médicas inestables, graves o crónicas, incluidas la colitis inmunitaria, la enfermedad inflamatoria intestinal, la neumonitis inmunitaria, la fibrosis pulmonar o las afecciones psiquiátricas, incluidas las ideas o conductas suicidas recientes (en el último año) o activas; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.
24. Cualquier condición que prohíba la comprensión o la prestación del consentimiento informado.