B細胞性急性リンパ芽球性白血病の成人被験者におけるJCAR015の安全性、実現可能性、有効性を判定する研究 (ORBIT)

包含基準:

1. インフォームドコンセントフォームに署名した時点での年齢 18 歳以上
2. 被験者は、研究関連の評価/手順が実施される前に、インフォームド・コンセントフォーム（ICF）を理解し、自発的に署名する必要があります。
3. 被験者は治験訪問スケジュールおよびその他のプロトコル要件を遵守する意欲があり、遵守することができる
4. B細胞性急性リンパ芽球性白血病（ALL）の診断
5. フローサイトメトリー (末梢血または骨髄) または免疫組織化学 (骨髄生検) による CD19 発現の証拠
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンスステータス ≤ 2

7. シクロホスファミドに対する禁忌はありません。 これには、次のような主題が含まれます。

   • シクロホスファミドおよびその代謝産物に対する過敏症
   • 急性感染症
   • 治療前の骨髄形成不全または骨髄抑制
   • 尿路感染
   • 細胞傷害性化学療法または放射線療法による急性尿路上皮毒性
   • 尿流出閉塞
   • 障害物

8. 適切な臓器機能。次のように定義されます。

   ａ．血清クレアチニン ≤ 1.5 × 年齢調整した正常値上限 (ULN) または計算されたクレアチニン クリアランス (Cockcroft および Gault) > 30 mL/min/1.73 m2 b. アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦５×ＵＬＮおよび直接ビリルビン＜２．０ｍｇ／ｄＬ（または肝臓の白血病浸潤を有する対象については＜３．０ｍｇ／ｄＬ） ｃ． グレード１の呼吸困難および室内空気の酸素飽和度（ＳａＯ２）≧９２％として定義される、適切な肺機能 ｄ． インフォームドコンセントフォームへの署名後1か月以内に心エコー図（ECHO）または複数取り込み同期収集（MUGA）によって評価された左心室駆出率（LVEF）≧40％として定義される適切な心機能

9. 白血球除去処置のための適切な中心血管または末梢血管アクセス。 中心静脈カテーテル（CVC）留置を必要とする被験者の場合、CVC留置に対する被験者の適格性を示す外科的診察だけで登録に十分です。
10. 被験者は、ドナーによる遺伝子組み換え臓器への曝露についてレシピエントが知識を持たず、また、ドナー後のいかなる時点でもそれに関連する潜在的なリスクについて知らされていない限り、他の個人で使用するために血液、臓器、精子または精液、および卵細胞を提供しないことに同意しなければなりません。 JCAR015点滴を受けています。

11. 妊娠の可能性のある女性 (FCBP1) は、次のことを行う必要があります。

    ａ．治験責任医師によって確認された妊娠検査結果が 2 回陰性であること（細胞減少化学療法の初回投与前 7 日以内の血清ベータヒト絨毛性ゴナドトロピン（β-hCG）妊娠検査結果が 1 回陰性（パート A スクリーニング評価）、および血清または尿が 1 回陰性であること）最初の JCAR015 注入前のパート B スクリーニング評価での妊娠検査）。 彼女は、JCAR015 の最終投与から 90 日後に再度妊娠検査を受けることに同意する必要があります。 これは、対象者が異性間の接触を真に禁欲2している場合にも当てはまります。

    b.異性間の接触を真に禁欲2することを誓約するか（毎月見直し、情報源を文書化する必要がある）、または中断することなく効果的な避妊法を使用することに同意し、遵守できるかのいずれかです。 避妊方法には、JCAR015 の初回注入の少なくとも 28 日前から、および投与中断を含む治験療法中に、非常に効果的な 1 つの避妊方法と追加の効果的な（バリア）避妊方法 1 つを含める必要があります。 この時点以降の避妊の中止については、担当医師と相談する必要があります。 注: 非常に効果的な方法とは、一貫して正しく使用された場合に失敗率が低い (つまり、年間 1% 未満) ものと定義されます。 以下は、非常に効果的な避妊方法と追加の効果的な避妊方法の例です。

    - 子宮内避妊具 (IUD)

    - ホルモン剤（経口避妊薬、注射、インプラント）

    - 卵管結紮

    - パートナーの精管切除術

    - 男性用コンドーム（追加の効果的な方法）

    - ダイヤフラム（追加の効果的な方法）

    - 頸椎キャップ（追加の効果的な方法） c． 研究参加中およびJCAR015の最後の投与後少なくとも90日間は授乳を控えることに同意する。

    d.研究期間全体（パート A から最後の JCAR015 点滴後 12 か月まで）で非常に効果的な避妊方法を使用することに同意します。

12. 妊娠の可能性のあるパートナーがいる男性は、研究期間全体（パート A から最後の JCAR015 点滴後 12 か月まで）に効果的なバリア避妊法を使用することに同意する必要があります。

コホート固有の追加の包含基準

包含基準 (コホート 1 ～ 4) 1. 以下のように定義される再発または難治性疾患。

1. 最初の骨髄再発（以前の完全奏効（CR）期間<18か月）、または完全奏効（CR）からのその後の骨髄再発、または
2. 同種造血幹細胞移植（HSCT）後の骨髄再発。被験者は、インフォームドコンセントフォームに署名する時点でHSCTから少なくとも2か月経過しており、インフォームドコンセントフォームに署名する時点で少なくとも1か月間免疫抑制剤を服用していない必要があります（低用量ステロイド（プレドニン20 mg以下）を除く）または同等のもの）、移植片対宿主病（GVHD）がない、または
3. 難治性急性リンパ芽球性白血病（ALL）、標準的な化学療法レジメンを使用して寛解導入を2回試みた後、完全寛解（CR）、または不完全な末梢血球数回復（CRi）を伴う完全寛解を達成していないことによって定義される、または

4. 対象がチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）療法に不耐性または不適格である場合、または少なくとも1回のTKI療法後に進行した場合、フィラデルフィア染色体陽性（Ph+）B細胞ALL。

   2. 疾患の形態学的証拠を伴う骨髄（形態学的に芽球が 5% 以上）。

   包含基準 [Ph(+) (コホート 3)] すべての被験者は、コホート 1 に記載されている包含​​基準を満たさなければなりません。

   包含基準（コホート 4 のみ） 1. コホート 1 ～ 3 に適格であるが、研究者は、白血球除去療法の後、治療パート B の前に列挙された他の代替療法ではなく、標準的な ALL 療法としてブリナツモマブを投与することを決定しました。 包含基準（MRD 陽性 + [コホート 5]）

   コホート 1 および 2 に関する包含基準。ただし、以下を除く。

   1. 形態学的に芽球が5%以下であることを特徴とする疾患の形態学的証拠を持たない骨髄だが、CR1またはCR1での標準的な治療導入および地固め療法後のフローサイトメトリーまたは1×10-4以上の頻度でのqPCRによってMRDが検出される。後続の CR

   • MRD の後にフローサイトメトリーのみが行われている被験者の場合、リアルタイム定量 PCR (RQ-PCR) プライマーを生成するには、十分な品質の白血病芽球の核酸サンプルが利用可能でなければなりません。

   4.2.2. 包含基準 (パート B)

   1. パート A の完了と JCAR015 細胞産物の生成の成功 2. パート A 後の骨髄検査の結果:

1. グループ 1: 疾患の形態学的証拠 (形態学的に芽球が 5% 以上)
2. グループ 2: 形態学的完全寛解 (芽球が 5% 未満の骨髄)、パート A の 42 日目で血球数回復 (CR または CRi) または低形成、無形成、または「回復」骨髄の有無にかかわらず。 3. 東部協力腫瘍学グループ ( ECOG) 0 ～ 2 のパフォーマンス ステータス 4. 適切な臓器機能。次のように定義されます。

1. 血清クレアチニン ≤ 1.5 × 年齢調整した ULN または計算されたクレアチニン クリアランス
2. (コッククロフトおよびゴート) > 30 mL/分/1.73 平方メートル
3. ALT ≤ 5 × ULN (または肝臓の白血病浸潤を有する被験者の場合は ≤ 8 × ULN) および直接ビリルビン < 2.0 mg/dL (または肝臓の白血病浸潤を有する被験者の場合は < 3.0 mg/dL)
4. 適切な肺機能。グレード 1 の呼吸困難以下、および室内空気の SaO2 ≧ 92% と定義されます。 5. 妊娠の可能性のある女性および妊娠の可能性のあるパートナーがいる男性は、パート A と同じ対象基準に従います。

除外基準:

1. 単独の髄外疾患の再発
2. ファンコニ貧血、コストマン症候群、シュワッハマン症候群、またはその他の既知の骨髄不全症候群などの付随する遺伝性症候群
3. バーキットリンパ腫/白血病または慢性骨髄性白血病（CML）リンパ性急性転化（p210 BCR-ABL+）

4. 既往の悪性腫瘍。治癒目的で治療され、インフォームドコンセントフォームに署名する前に 5 年以上存在する活動性疾患の証拠がない場合を除きます。ただし、以下の場合を除きます。

   ａ．完全かつ首尾よく治療され、治療を必要としない、または抗ホルモン療法のみを必要とするステージＩの乳癌を有する対象 ｂ． Ｔ１Ｎ０Ｍ０またはＴ２Ｎ０Ｍ０結腸直腸癌を有し、完全かつ首尾良く切除され、スクリーニング前２年以上無病である被験者 ｃ． 臨床病期Ｔ１またはＴ２ａ、グリーソンスコア≦６、および前立腺特異抗原（ＰＳＡ）＜１０ｎｇ／ｍＬとして定義され、治療を必要としない、または抗ホルモン療法のみを必要とする、低進行性前立腺癌を有する対象 ｄ． -皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、または子宮頸部上皮内癌の病歴があり、完全に切除され、活動性疾患の証拠がない被験者

5. 以前の遺伝子治療製品による治療
6. インフォームドコンセントフォームへの署名時の活動性B型肝炎、活動性C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症
7. インフォームドコンセントフォームに署名した時点で、制御されていない全身性の真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症（適切な抗生物質またはその他の治療にもかかわらず、感染に関連する進行中の兆候/症状を示し、改善が見られないものと定義されます）
8. インフォームドコンセントフォームへの署名時に、グレードII～IV（グリュックスバーグ）またはグレードB～D（IBMTR）の急性または広範な慢性GVHDの存在
9. 悪性腫瘍による活発な C S の関与。NCCN ガイドラインに従って CNS-3 として定義されます。 中枢神経系（CNS）疾患の病歴があり、効果的な治療を受けている被験者（インフォームドコンセントフォームに署名する前1か月以内に1回の陰性CSF評価が文書化されていると定義）が対象となります。
10. インフォームドコンセントフォームへの署名後、過去6か月以内に以下の心血管疾患のいずれかの病歴：ニューヨーク心臓協会（NYHA）が定義するクラスIIIまたはIVの心不全、心臓血管形成術またはステント留置術、心筋梗塞、不安定狭心症、またはその他の臨床的に重大な心疾患
11. てんかん、全般性発作障害、不全麻痺、失語症、脳卒中、重度の脳損傷、認知症、パーキンソン病、小脳疾患、器質性脳症候群、精神病などの臨床的に関連するCNS病状の既往または存在
12. インフォームドコンセントフォームに署名してから30日以内に、治験薬を使用した治験に参加すること（抗感染症治験薬（抗菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬など）を除く）
13. マウス由来の生物由来製品による治療歴（対象がスクリーニング前またはスクリーニング中にヒト抗マウス抗体[HAMA]陰性であることが示されている場合を除く）。 ブリナツモマブの以前の使用は許可されます（パート A 包含基準 #4 に従って CD19 発現の証拠がある場合）。 キメラ生物学的製品 (例、リツキシマブ) は、このプロトコルの目的ではマウスとはみなされません。
14. 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性

15. 禁止されている医薬品の使用:

    ａ．ステロイド: 治療用量のコルチコステロイド (> 20 mg/日のプレドニゾンまたは同等と定義) は、白血球除去術前の 7 日間以内に禁止されています。 ステロイドの生理的代替投与（ヒドロコルチゾン 12 mg/m2/日以下または同等品 [プレドニゾン 3 mg/m2/日以下、デキサメタゾン 0.45 mg/m2/日以下]）は許可されます。 CNS再発予防のための局所ステロイドおよびくも膜下腔内ステロイドは許可されています。

    b.同種細胞療法：白血球除去前の 4 週間以内はドナーリンパ球注入（DLI）を禁止する。 c． GVHD 療法：白血球除去療法の前 4 週間以内に GVHD に対して使用された薬剤、例えば、カルシニューリン阻害剤、メトトレキサートまたは他の化学療法剤、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン、サリドマイド、免疫抑制抗体（抗 CD20 [リツキシマブ]、抗 TNFα、抗IL-6、または抗IL-6R） d． 化学療法：サルベージ化学療法（例、シトシンアラビノシド > 100 mg/m2/日、アントラサイクリン系、シクロホスファミド）は、白血球除去療法の少なくとも 1 週間前に中止する必要があります。

16. -白血球除去前6か月以内のアレムツズマブによる治療、または白血球除去前3か月以内のクロファラビンまたはクラドリビンによる治療
17. 治験責任医師が判断した、治験実施計画書の遵守を許さない、制御されていない医学的、心理的、家族的、社会学的、または地理的状態。または被験者がプロトコル 4.3.2 で要求される手順に従う意思がない、または従うことができない。 除外基準 (パート B)

対象者が適格とみなされるには、パート B の前に以下の基準のいずれかを満たしていなければなりません。

1. コントロールされていない全身性の真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症（適切な抗生物質またはその他の治療にもかかわらず、感染に関連する進行中の兆候/症状を示し、改善が見られないものと定義されます）
2. 悪性腫瘍による活動性の CNS 関与。NCCN ガイドラインでは CNS-3 として定義されています。 効果的な治療を受けたCNS疾患の病歴を持つ被験者（インフォームドコンセントフォームに署名する前1か月以内に1回の文書化された陰性CSF評価として定義される）は適格となる。
3. てんかん、全般性発作障害、不全麻痺、失語症、脳卒中、重度の脳損傷、認知症、パーキンソン病、小脳疾患、器質性脳症候群、精神病などの臨床的に関連するCNS病状の存在
4. グレード II ～ IV (Glucksberg) または B ～ D (IBMTR) の急性または広範な慢性 GVHD の存在
5. 禁止されている医薬品の使用
6. 血清または尿による妊娠検査が陽性、または妊娠している女性被験者