En studie för att fastställa säkerhet, genomförbarhet och effektivitet av JCAR015 hos vuxna patienter med akut lymfoblastisk leukemi av B-celler (ORBIT)

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥18 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke
2. Försökspersonen måste förstå och frivilligt underteckna ett formulär för informerat samtycke (ICF) innan några studierelaterade bedömningar/procedurer genomförs
3. Försökspersonen är villig och kapabel att följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav
4. Diagnos av B-cells akut lymfatisk leukemi (ALL)
5. Bevis på CD19-uttryck via flödescytometri (perifert blod eller benmärg) eller immunhistokemi (benmärgsbiopsi)
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2

7. Inga kontraindikationer för cyklofosfamid. Detta inkluderar ämnen med:

   • överkänslighet mot cyklofosfamid, någon av dess metaboliter
   • akuta infektioner
   • benmärgsaplasi eller benmärgsdepression före behandling
   • urinvägsinfektion
   • akut uroteltoxicitet från cytotoxisk kemoterapi eller strålbehandling
   • obstruktion av urinutflöde
   • hinder

8. Adekvat organfunktion, definierad som:

   a. Serumkreatinin ≤ 1,5 × åldersjusterad övre normalgräns (ULN) ELLER beräknat kreatininclearance (Cockcroft och Gault) > 30 ml/min/1,73 m2 b. Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 5 × ULN och direkt bilirubin < 2,0 mg/dL (eller < 3,0 mg/dL för försökspersoner med leukemisk infiltration av levern) c. Adekvat lungfunktion, definierad som ≤ grad 1 andnöd och syremättnad (SaO2) ≥ 92 % på rumsluft d. Adekvat hjärtfunktion, definierad som vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40 % bedömd med ekokardiogram (ECHO) eller multiple uptake gated acquisition (MUGA) utförd inom 1 månad efter undertecknandet av formuläret för informerat samtycke

9. Tillräcklig central eller perifer vaskulär tillgång för leukaferesförfarande. För försökspersoner som kräver placering av central venkateter (CVC) räcker en kirurgisk konsultation som indikerar att patienten är berättigad till CVC-placering för inskrivning.
10. Försökspersonerna måste gå med på att inte donera blod, organ, spermier eller sperma och äggceller för användning hos andra individer utan mottagarens kunskap om exponering för ett genetiskt modifierat organ av givaren och efter att ha blivit informerad om de potentiella riskerna med det vid någon tidpunkt efter får JCAR015-infusion.

11. Kvinnor i fertil ålder (FCBP1) måste:

    a. Ha två negativa graviditetstester som verifierats av utredaren (ett negativt serum beta humant koriongonadotropin (ß-hCG) graviditetstestresultat inom 7 dagar före den första dosen av cytoreduktiv kemoterapi (del A screeningutvärdering), och ett negativt serum eller urin graviditetstest vid del B-screeningsutvärderingen före den första JCAR015-infusionen). Hon måste gå med på att ta ett nytt graviditetstest 90 dagar efter den sista JCAR015-dosen. Detta gäller även om försökspersonen utövar sann avhållsamhet2 från heterosexuell kontakt.

    b. Antingen förbinder sig till sann avhållsamhet2 från heterosexuell kontakt (som måste granskas månadsvis och källadokumenteras) eller samtycker till att använda, och kunna följa, effektiv preventivmedel utan avbrott. Preventivmedelsmetoder måste inkludera 1 mycket effektiv och 1 ytterligare effektiv (barriär) preventivmetod från minst 28 dagar före JCAR015 initial infusion och under studieterapin inklusive dosavbrott. Upphörande av preventivmedel efter denna punkt bör diskuteras med en ansvarig läkare. Obs: Mycket effektiva metoder definieras som de som resulterar i en låg felfrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när de används konsekvent och korrekt. Följande är exempel på mycket effektiva och ytterligare effektiva preventivmetoder:

    - Intrauterin enhet (IUD)

    - Hormonellt (p-piller, injektioner, implantat)

    - Tubal ligering

    - Partners vasektomi

    - Kondom för män (ytterligare effektiv metod)

    - Diafragma (ytterligare effektiv metod)

    - Cervikal mössa (ytterligare effektiv metod) c. Gå med på att avstå från amning under studiedeltagandet och i minst 90 dagar efter den sista dosen av JCAR015.

    d. Gå med på att använda mycket effektiva preventivmetoder under hela studieperioden (del A till 12 månader efter den sista JCAR015-infusionen).

12. Män som har partners i fertil ålder måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod med barriär under hela studieperioden (del A till och med 12 månader efter den sista JCAR015-infusionen).

Ytterligare kohortspecifika inkluderingskriterier

Inklusionskriterier (kohorter 1-4) 1. Återfallande eller refraktär sjukdom, definierad som:

1. Första benmärgsåterfall (tidigare varaktighet av fullständigt svar (CR) < 18 månader) eller något efterföljande återfall i benmärg från fullständigt svar (CR), ELLER
2. Eventuellt återfall i benmärg efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT); försökspersoner måste vara minst 2 månader från HSCT vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke och avstängd immunsuppressiv medicin i minst 1 månad vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (med undantag för lågdossteroider (≤ 20 mg prednison) eller motsvarande), och inte har någon graft versus host-sjukdom (GVHD), ELLER
3. Refraktär akut lymfatisk leukemi (ALL), definierad av att inte ha uppnått ett fullständigt svar (CR) eller ett fullständigt svar med ofullständig återhämtning av perifert blodtal (CRi) efter två försök till remissionsinduktion med vanliga kemoterapiregimer, ELLER

4. Philadelphia-kromosompositiv (Ph+) B-cell ALL om försökspersoner är intoleranta mot, eller inte är berättigade till, behandling med tyrosinkinashämmare (TKI), eller har utvecklats efter minst en linje av TKI-behandling.

   2. Benmärg med morfologiska tecken på sjukdom (≥ 5 % blaster enligt morfologi).

   Inklusionskriterier [Ph(+) (Kohort 3)] Alla ämnen måste uppfylla inklusionskriterier som beskrivs för Kohort 1.

   Inklusionskriterier (endast kohort 4) 1. Kvalificerad för kohorter 1-3 men utredaren har beslutat att administrera blinatumomab som standard ALL-terapi snarare än andra alternativ listade efter leukaferes men före del B av terapins inklusionskriterier (MRD Positive+ [Kohort 5])

   Inklusionskriterier som för kohorter 1 och 2, med undantag för:

   1. Benmärg utan morfologiska tecken på sjukdom karakteriserad som ≤ 5 % blaster genom morfologi, men med MRD detekterad med flödescytometri, eller qPCR vid en frekvens av ≥ 1 x 10-4 efter standardbehandling induktion och konsolideringsterapi i CR1 eller i eventuella efterföljande CR

   • För patienter där MRD endast har följts av flödescytometri måste ett nukleinsyraprov av leukemiblaster av tillräcklig kvalitet vara tillgängligt för att generera kvantitativa PCR (RQ-PCR)-primrar i realtid.

   4.2.2. Inklusionskriterier (del B)

   1. Slutförande av del A och framgångsrik generering av en JCAR015-cellprodukt 2. Resultat från benmärgsundersökning efter del A:

1. Grupp 1: Morfologiska tecken på sjukdom (≥ 5 % sprängningar enligt morfologi)
2. Grupp 2: Morfologisk fullständig remission (benmärg med < 5 % blaster) med eller utan återhämtning av blodtal (CR eller CRi) eller en hypoplastisk, aplastisk eller "återhämtande" märg vid dag 42 i del A 3. Eastern Cooperative Oncology Group ( ECOG) prestationsstatus mellan 0 och 2 4. Adekvat organfunktion, definierad som:

1. Serumkreatinin ≤ 1,5 × åldersjusterad ULN ELLER beräknat kreatininclearance
2. (Cockcroft och Gault) > 30 ml/min/1,73 m2
3. ALT ≤ 5 × ULN (eller ≤ 8 × ULN för försökspersoner med leukemisk infiltration av levern) och direkt bilirubin < 2,0 mg/dL (eller < 3,0 mg/dL för försökspersoner med leukemisk infiltration av levern)
4. Adekvat lungfunktion, definierad som ≤ grad 1 andnöd och SaO2 ≥ 92 % på rumsluft 5. Fertila kvinnor och män som har partners i fertil ålder följer samma inklusionskriterier som del A.

Exklusions kriterier:

1. Isolerad extramedullär sjukdom återfall
2. Samtidigt genetiskt syndrom som Fanconi-anemi, Kostmanns syndrom, Shwachmans syndrom eller något annat känt benmärgssviktsyndrom
3. Burkitts lymfom/leukemi eller kronisk myelogen leukemi (CML) lymfoid blastkris (p210 BCR-ABL+)

4. Tidigare malignitet, såvida den inte behandlats med kurativ avsikt och utan tecken på aktiv sjukdom i > 5 år innan du undertecknar formuläret för informerat samtycke, med följande undantag:

   a. Patienter med stadium I bröstcancer som har behandlats fullständigt och framgångsrikt, som inte kräver någon terapi eller endast antihormonbehandling. Patienter med T1N0M0 eller T2N0M0 kolorektal cancer som har resekerats fullständigt och framgångsrikt och som är sjukdomsfria i > 2 år före screening c. Patienter med indolent prostatacancer, definierad som kliniskt stadium T1 eller T2a, Gleason-poäng ≤ 6 och prostataspecifikt antigen (PSA) < 10 ng/ml, som inte kräver någon terapi eller endast antihormonbehandling d. Försökspersoner med en historia av basalcell- eller skivepitelcancer i huden, eller karcinom in situ i livmoderhalsen, fullständigt resekerade och utan tecken på aktiv sjukdom

5. Behandling med någon tidigare genterapiprodukt
6. Aktiv hepatit B, aktiv hepatit C eller någon infektion med humant immunbristvirus (HIV) vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke
7. Systemisk svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion som inte är kontrollerad (definierad som att uppvisa pågående tecken/symtom relaterade till infektionen och utan förbättring, trots lämplig antibiotika eller annan behandling) vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke
8. Förekomst av grad II-IV (Glucksberg) eller B-D (IBMTR) akut eller omfattande kronisk GVHD vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke
9. Aktiv C S-inblandning genom malignitet, definierad som CNS-3 enligt NCCN:s riktlinjer. Försökspersoner med en historia av sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) som har behandlats effektivt (definierad som en dokumenterad negativ CSF-utvärdering inom 1 månad före undertecknandet av formuläret för informerat samtycke) kommer att vara berättigade
10. Historik av något av följande kardiovaskulära tillstånd under de senaste 6 månaderna efter undertecknandet av formuläret för informerat samtycke: Klass III eller IV hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA), hjärtangioplastik eller stenting, hjärtinfarkt, instabil angina, eller annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom
11. Historik eller närvaro av kliniskt relevant CNS-patologi såsom epilepsi, generaliserad anfallsstörning, pares, afasi, stroke, allvarliga hjärnskador, demens, Parkinsons sjukdom, cerebellär sjukdom, organiskt hjärnsyndrom eller psykos
12. Deltagande i en undersökningsstudie med ett undersökningsmedel inom 30 dagar efter att formuläret för informerat samtycke har undertecknats, med undantag för undersökningsmedel mot infektioner (t.ex. antibakteriella, svampdödande, antivirala)
13. Historik av behandling med en murin-härledd biologisk produkt (såvida inte patienten har visat sig vara negativ för humana anti-mus-antikroppar [HAMA] före eller under screening). Tidigare användning av blinatumomab är tillåten (förutsatt att det finns bevis för CD19-uttryck enligt del A inklusionskriterium #4). Chimära biologiska produkter (t.ex. rituximab) anses inte vara murina i detta protokolls syfte.
14. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor

15. Användning av förbjudna läkemedel:

    a. Steroider: Terapeutiska doser av kortikosteroider (definierade som > 20 mg/dag prednison eller motsvarande) är förbjudna inom 7 dagar före leukaferes. Fysiologisk ersättningsdosering av steroider (≤ 12 mg/m2/dag hydrokortison eller motsvarande [≤ 3 mg/m2/dag prednison eller ≤ 0,45 mg/m2/dag dexametason]) är tillåten. Topikala steroider och intratekala steroider för återfallsprofylax i CNS är tillåtna.

    b. Allogen cellulär terapi: Donatorlymfocytinfusioner (DLI) är förbjudna inom 4 veckor före leukaferes c. GVHD-terapier: Alla läkemedel som används för GVHD inom 4 veckor före leukaferes, t.ex. kalcineurinhämmare, metotrexat eller andra kemoterapeutika, mykofenolatmofetil, rapamycin, talidomid, immunsuppressiva antikroppar (såsom anti-CD20 [rituximab,], anti-TNFα], IL-6 eller anti-IL-6R) d. Kemoterapier: Bärgningskemoterapi (t.ex. cytosinarabinosid > 100 mg/m2/dag, antracykliner och cyklofosfamid) måste avbrytas minst 1 vecka före leukaferes

16. Behandling med alemtuzumab inom 6 månader före leukaferes, eller behandling med klofarabin eller kladribin inom 3 månader före leukaferes
17. Okontrollerade medicinska, psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska förhållanden som inte tillåter efterlevnad av protokollet, enligt bedömningen av utredaren; eller utsatt för ovilja eller oförmåga att följa de förfaranden som krävs i protokollet 4.3.2. Uteslutningskriterier (del B)

Ämnen får inte uppfylla något av följande kriterier före del B för att anses vara kvalificerade:

1. Systemisk svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion som inte är kontrollerad (definierad som att uppvisa pågående tecken/symtom relaterade till infektionen och utan förbättring, trots lämplig antibiotika eller annan behandling)
2. Aktiv CNS-inblandning genom malignitet, definierad som CNS-3 enligt NCCN:s riktlinjer. Försökspersoner med en historia av CNS-sjukdom som har behandlats effektivt (definierad som en dokumenterad negativ CSF-utvärdering inom 1 månad före undertecknandet av formuläret för informerat samtycke) kommer att vara berättigade
3. Förekomst av kliniskt relevant CNS-patologi såsom epilepsi, generaliserad anfallsstörning, pares, afasi, stroke, allvarliga hjärnskador, demens, Parkinsons sjukdom, cerebellär sjukdom, organiskt hjärnsyndrom eller psykos
4. Förekomst av grad II-IV (Glucksberg) eller B-D (IBMTR) akut eller omfattande kronisk GVHD
5. Användning av förbjudna läkemedel
6. Kvinnliga försökspersoner som har ett positivt serum- eller uringraviditetstest, eller är gravida