Un estudio para determinar la seguridad, viabilidad y eficacia de JCAR015 en sujetos adultos con leucemia linfoblástica aguda de células B (ORBIT)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años al momento de firmar el consentimiento informado
2. El sujeto debe comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado (ICF) antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
3. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
4. Diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA)
5. Evidencia de expresión de CD19 a través de citometría de flujo (sangre periférica o médula ósea) o inmunohistoquímica (biopsia de médula ósea)
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2

7. Sin contraindicaciones para la ciclofosfamida. Esto incluye materias con:

   • hipersensibilidad a la ciclofosfamida, cualquiera de sus metabolitos
   • infecciones agudas
   • aplasia de la médula ósea o depresión de la médula ósea antes del tratamiento
   • infección del tracto urinario
   • toxicidad urotelial aguda por quimioterapia citotóxica o radioterapia
   • obstrucción del flujo urinario
   • obstrucción

8. Función adecuada del órgano, definida como:

   a. Creatinina sérica ≤ 1,5 × límite superior normal ajustado por edad (LSN) O aclaramiento de creatinina calculado (Cockcroft y Gault) > 30 ml/min/1,73 m2 segundo Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 5 × LSN y bilirrubina directa < 2,0 mg/dL (o < 3,0 mg/dL para sujetos con infiltración leucémica del hígado) c. Función pulmonar adecuada, definida como disnea ≤ Grado 1 y saturación de oxígeno (SaO2) ≥ 92% con aire ambiente d. Función cardíaca adecuada, definida como fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 40 % evaluada mediante ecocardiograma (ECHO) o adquisición sincronizada de captación múltiple (MUGA) realizada dentro del mes posterior a la firma del formulario de consentimiento informado

9. Acceso vascular central o periférico adecuado para el procedimiento de leucoféresis. Para los sujetos que requieren la colocación de un catéter venoso central (CVC), una consulta quirúrgica que indique la elegibilidad del sujeto para la colocación de un CVC es suficiente para la inscripción.
10. Los sujetos deben aceptar no donar sangre, órganos, esperma o semen y óvulos para su uso en otras personas sin el conocimiento del receptor sobre la exposición a un órgano genéticamente modificado por parte del donante y sin haber sido informados sobre los riesgos potenciales asociados con él en cualquier momento después. recibiendo la infusión de JCAR015.

11. Las mujeres en edad fértil (FCBP1) deben:

    a. Tener dos pruebas de embarazo negativas verificadas por el investigador (una prueba de embarazo con gonadotropina coriónica humana beta (ß-hCG) en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de quimioterapia citorreductora (evaluación de detección de la Parte A) y una prueba de embarazo con resultado negativo en suero u orina) prueba de embarazo en la evaluación de detección de la Parte B antes de la primera infusión de JCAR015). Ella debe estar de acuerdo en hacerse otra prueba de embarazo 90 días después de la última dosis de JCAR015. Esto se aplica incluso si el sujeto practica una verdadera abstinencia2 del contacto heterosexual.

    b. Comprometerse a una verdadera abstinencia2 del contacto heterosexual (que debe revisarse mensualmente y documentarse en la fuente) o aceptar usar y ser capaz de cumplir con métodos anticonceptivos efectivos sin interrupción. Los métodos anticonceptivos deben incluir 1 método anticonceptivo altamente eficaz y 1 método anticonceptivo eficaz adicional (barrera) desde al menos 28 días antes de la infusión inicial de JCAR015 y durante la terapia del estudio, incluidas las interrupciones de la dosis. El cese de la anticoncepción después de este punto debe discutirse con un médico responsable. Nota: Los métodos altamente efectivos se definen como aquellos que dan como resultado una tasa de falla baja (es decir, menos del 1% por año) cuando se usan de manera consistente y correcta. Los siguientes son ejemplos de métodos anticonceptivos altamente efectivos y efectivos adicionales:

    - Dispositivo intrauterino (DIU)

    - Hormonal (píldora anticonceptiva, inyecciones, implantes)

    - Ligadura de trompas

    - Vasectomía de la pareja

    - Condón masculino (método efectivo adicional)

    - Diafragma (método efectivo adicional)

    - Capuchón cervical (método efectivo adicional) c. Aceptar abstenerse de amamantar durante la participación en el estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis de JCAR015.

    d. Acepte usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el período de estudio (Parte A hasta 12 meses después de la infusión final de JCAR015).

12. Los hombres que tienen parejas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el período del estudio (Parte A hasta 12 meses después de la infusión final de JCAR015).

Criterios de inclusión adicionales específicos de la cohorte

Criterios de inclusión (Cohortes 1-4) 1. Enfermedad recidivante o refractaria, definida como:

1. Primera recaída en la médula ósea (respuesta completa previa (CR) de duración < 18 meses) o cualquier recaída posterior en la médula ósea de la respuesta completa (CR), O
2. Cualquier recaída de la médula ósea después de un alotrasplante de células madre hematopoyéticas (TPH); los sujetos deben tener al menos 2 meses de HSCT en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado y sin medicación inmunosupresora durante al menos 1 mes en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado (con la excepción de esteroides en dosis bajas (≤ 20 mg de prednisona o equivalente), y no tienen enfermedad de injerto contra huésped (GVHD), O
3. Leucemia linfoblástica aguda (LLA) refractaria, definida por no haber logrado una respuesta completa (CR) o una respuesta completa con recuperación incompleta del conteo de sangre periférica (CRi) después de dos intentos de inducción a la remisión usando regímenes de quimioterapia estándar, O

4. LLA de células B con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) si los sujetos son intolerantes o no son elegibles para la terapia con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), o han progresado después de al menos una línea de terapia con TKI.

   2. Médula ósea con evidencia morfológica de enfermedad (≥ 5% de blastos por morfología).

   Criterios de inclusión [Ph(+) (Cohorte 3)] Todos los sujetos deben cumplir con los criterios de inclusión descritos para la Cohorte 1.

   Criterios de inclusión (solo cohorte 4) 1. Elegible para las cohortes 1-3 pero el investigador decidió administrar blinatumomab como tratamiento estándar para la LLA en lugar de otras alternativas enumeradas después de la leucoaféresis pero antes de la parte B del tratamiento Criterios de inclusión (MRD positivo+ [cohorte 5])

   Criterios de inclusión como para las Cohortes 1 y 2, con excepción de:

   1. Médula ósea sin evidencia morfológica de enfermedad caracterizada como ≤ 5 % de blastos por morfología, pero con MRD detectada por citometría de flujo o qPCR a una frecuencia de ≥ 1 x 10-4 después de la terapia estándar de inducción y consolidación en CR1 o en cualquier CR posterior

   • Para los sujetos en los que la MRD se ha seguido solo mediante citometría de flujo, debe estar disponible una muestra de ácido nucleico de los blastos de leucemia de calidad suficiente para generar cebadores de PCR cuantitativa en tiempo real (RQ-PCR).

   4.2.2. Criterios de inclusión (Parte B)

   1. Finalización de la Parte A y generación exitosa de un producto celular JCAR015 2. Resultados del examen de médula ósea después de la Parte A:

1. Grupo 1: Evidencia morfológica de enfermedad (≥ 5% de blastos por morfología)
2. Grupo 2: remisión morfológica completa (médula ósea con < 5 % de blastos) con o sin recuperación del hemograma (CR o CRi) o una médula hipoplásica, aplásica o de "recuperación" en el día 42 de la Parte A 3. Eastern Cooperative Oncology Group ( ECOG) estado funcional entre 0 y 2 4. Función orgánica adecuada, definida como:

1. Creatinina sérica ≤ 1,5 × ULN ajustado por edad O aclaramiento de creatinina calculado
2. (Cockcroft y Gault) > 30 ml/min/1,73 m2
3. ALT ≤ 5 × ULN (o ≤ 8 × ULN para sujetos con infiltración leucémica del hígado) y bilirrubina directa < 2,0 mg/dL (o < 3,0 mg/dL para sujetos con infiltración leucémica del hígado)
4. Función pulmonar adecuada, definida como disnea de grado ≤ 1 y SaO2 ≥ 92 % con aire ambiente 5. Las mujeres en edad fértil y los hombres que tienen parejas en edad fértil siguen los mismos criterios de inclusión que la Parte A.

Criterio de exclusión:

1. Recaída de enfermedad extramedular aislada
2. Síndrome genético concomitante como la anemia de Fanconi, el síndrome de Kostmann, el síndrome de Shwachman o cualquier otro síndrome de insuficiencia de la médula ósea conocido
3. Linfoma/leucemia de Burkitt o crisis blástica linfoide de leucemia mielógena crónica (LMC) (p210 BCR-ABL+)

4. Neoplasia maligna previa, a menos que haya sido tratada con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa presente durante > 5 años antes de firmar el formulario de consentimiento informado, con las siguientes excepciones:

   a. Sujetos con cáncer de mama en estadio I que se ha tratado por completo y con éxito, que no requiere terapia o solo terapia antihormonal b. Sujetos con cáncer colorrectal T1N0M0 o T2N0M0 que hayan sido resecados completa y exitosamente y que estén libres de enfermedad durante > 2 años antes de la selección c. Sujetos con cáncer de próstata indolente, definido como estadio clínico T1 o T2a, puntaje de Gleason ≤ 6 y antígeno prostático específico (PSA) < 10 ng/mL, que no requieren terapia o solo terapia antihormonal d. Sujetos con antecedentes de carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, o carcinoma in situ del cuello uterino, completamente resecado y sin evidencia de enfermedad activa

5. Tratamiento con cualquier producto de terapia génica previo
6. Hepatitis B activa, hepatitis C activa o cualquier infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) al momento de firmar el consentimiento informado
7. Infección sistémica fúngica, bacteriana, viral o de otro tipo que no está controlada (definida como la presentación de signos/síntomas continuos relacionados con la infección y sin mejoría, a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento) al momento de firmar el formulario de consentimiento informado
8. Presencia de EICH aguda o crónica extensa de grado II-IV (Glucksberg) o B-D (IBMTR) en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado
9. Compromiso activo de C S por malignidad, definido como SNC-3 según las pautas de NCCN. Serán elegibles los sujetos con antecedentes de enfermedad del sistema nervioso central (SNC) que haya sido tratada de manera efectiva (definida como una evaluación negativa documentada del LCR dentro de 1 mes antes de firmar el formulario de consentimiento informado).
10. Antecedentes de cualquiera de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses posteriores a la firma del formulario de consentimiento informado: insuficiencia cardíaca de clase III o IV según lo define la New York Heart Association (NYHA), angioplastia cardíaca o colocación de stent, infarto de miocardio, angina inestable, u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa
11. Antecedentes o presencia de patología del SNC clínicamente relevante, como epilepsia, trastorno convulsivo generalizado, paresia, afasia, accidente cerebrovascular, lesiones cerebrales graves, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome cerebral orgánico o psicosis.
12. Participación en un estudio de investigación en investigación que utilice un agente en investigación dentro de los 30 días posteriores a la firma del formulario de consentimiento informado, con la excepción de los agentes antiinfecciosos en investigación (p. ej., antibacterianos, antifúngicos, antivirales)
13. Antecedentes de tratamiento con un producto biológico derivado de murino (a menos que se haya demostrado que el sujeto es negativo para anticuerpos humanos anti-ratón [HAMA] antes o durante la selección). Se permite el uso previo de blinatumomab (siempre que haya evidencia de expresión de CD19 según el criterio de inclusión n.º 4 de la Parte A). Los productos biológicos quiméricos (p. ej., rituximab) no se consideran murinos a los efectos de este protocolo.
14. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes)

15. Uso de medicamentos prohibidos:

    a. Esteroides: Las dosis terapéuticas de corticosteroides (definidas como > 20 mg/día de prednisona o equivalente) están prohibidas dentro de los 7 días previos a la leucaféresis. Se permite la dosificación fisiológica de reemplazo de esteroides (≤ 12 mg/m2/día de hidrocortisona o equivalente [≤ 3 mg/m2/día de prednisona o ≤ 0,45 mg/m2/día de dexametasona]). Se permiten esteroides tópicos e intratecales para la profilaxis de recaídas en el SNC.

    b. Terapia celular alogénica: Las infusiones de linfocitos de donantes (DLI) están prohibidas dentro de las 4 semanas previas a la leucoféresis. c. Terapias para la EICH: cualquier fármaco utilizado para la EICH en las 4 semanas previas a la leucaféresis, por ejemplo, inhibidores de la calcineurina, metotrexato u otros quimioterapéuticos, micofenolato de mofetilo, rapamicina, talidomida, anticuerpos inmunosupresores (como anti-CD20 [rituximab], anti-TNFα, anti- IL-6, o anti-IL-6R) d. Quimioterapias: la quimioterapia de rescate (p. ej., arabinósido de citosina > 100 mg/m2/día, antraciclinas y ciclofosfamida) debe suspenderse al menos 1 semana antes de la leucoféresis

16. Tratamiento con alemtuzumab en los 6 meses anteriores a la leucoféresis, o tratamiento con clofarabina o cladribina en los 3 meses anteriores a la leucoféresis
17. Condiciones médicas, psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas no controladas que no permitan el cumplimiento del protocolo, a juicio del Investigador; o el sujeto no quiere o no puede seguir los procedimientos requeridos en el protocolo 4.3.2. Criterios de exclusión (Parte B)

Los sujetos no deben cumplir con ninguno de los siguientes criterios antes de la Parte B para ser considerados elegibles:

1. Infección fúngica, bacteriana, viral u otra sistémica que no está controlada (definida como la presentación de signos/síntomas continuos relacionados con la infección y sin mejoría, a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento)
2. Compromiso activo del SNC por malignidad, definido como SNC-3 según las pautas de NCCN. Serán elegibles los sujetos con antecedentes de enfermedad del SNC que haya sido tratada eficazmente (definida como una evaluación negativa documentada del LCR dentro de 1 mes antes de firmar el formulario de consentimiento informado).
3. Presencia de patología del SNC clínicamente relevante, como epilepsia, trastorno convulsivo generalizado, paresia, afasia, accidente cerebrovascular, lesiones cerebrales graves, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome cerebral orgánico o psicosis
4. Presencia de EICH aguda o crónica extensa de grado II-IV (Glucksberg) o B-D (IBMTR)
5. Uso de medicamentos prohibidos.
6. Sujetos femeninos que tienen una prueba de embarazo en suero u orina positiva, o están embarazadas