Um estudo para determinar a segurança, viabilidade e eficácia do JCAR015 em indivíduos adultos com leucemia linfoblástica aguda de células B (ORBIT)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥18 anos no momento da assinatura do formulário de consentimento informado
2. O sujeito deve entender e assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado (TCLE) antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos
3. O sujeito está disposto e é capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo
4. Diagnóstico de Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) de células B
5. Evidência de expressão de CD19 por citometria de fluxo (sangue periférico ou medula óssea) ou imuno-histoquímica (biópsia de medula óssea)
6. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

7. Sem contra-indicações à ciclofosfamida. Isso inclui disciplinas com:

   • hipersensibilidade à ciclofosfamida, a qualquer um de seus metabólitos
   • infecções agudas
   • aplasia da medula óssea ou depressão da medula óssea antes do tratamento
   • infecção do trato urinário
   • toxicidade urotelial aguda de quimioterapia citotóxica ou radioterapia
   • obstrução do fluxo urinário
   • obstrução

8. Função adequada dos órgãos, definida como:

   a. Creatinina sérica ≤ 1,5 × limite superior normal ajustado para idade (LSN) OU depuração de creatinina calculada (Cockcroft e Gault) > 30 mL/min/1,73 m2 b. Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 5 × LSN e bilirrubina direta < 2,0 mg/dL (ou < 3,0 mg/dL para indivíduos com infiltração leucêmica do fígado) c. Função pulmonar adequada, definida como ≤ Grau 1 dispnéia e saturação de oxigênio (SaO2) ≥ 92% em ar ambiente d. Função cardíaca adequada, definida como fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 40%, avaliada por ecocardiograma (ECO) ou aquisição controlada por captação múltipla (MUGA) realizada dentro de 1 mês após a assinatura do termo de consentimento informado

9. Acesso vascular central ou periférico adequado para procedimento de leucaférese. Para indivíduos que necessitam de colocação de cateter venoso central (CVC), uma consulta cirúrgica indicando a elegibilidade do sujeito para a colocação de CVC é suficiente para inscrição.
10. Os participantes devem concordar em não doar sangue, órgãos, esperma ou sêmen e óvulos para uso em outros indivíduos sem o conhecimento do destinatário sobre a exposição a um órgão geneticamente modificado pelo doador e tendo sido informado sobre os riscos potenciais associados a ele em qualquer momento após recebendo infusão de JCAR015.

11. Mulheres com potencial para engravidar (FCBP1) devem:

    a. Ter dois testes de gravidez negativos, conforme verificado pelo Investigador (um resultado de teste de gravidez de gonadotrofina coriônica humana (ß-hCG) sérico negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose de quimioterapia citorredutora (avaliação de triagem da Parte A) e um soro ou urina negativos teste de gravidez na avaliação de triagem da Parte B antes da primeira infusão de JCAR015). Ela deve concordar em fazer outro teste de gravidez 90 dias após a dose final de JCAR015. Isso se aplica mesmo que o sujeito pratique verdadeira abstinência2 do contato heterossexual.

    b. Comprometa-se com a verdadeira abstinência2 de contato heterossexual (que deve ser revisado mensalmente e com fonte documentada) ou concorde em usar e ser capaz de cumprir métodos contraceptivos eficazes sem interrupção. Os métodos de contracepção devem incluir 1 método de contracepção altamente eficaz e 1 método adicional eficaz (de barreira) de pelo menos 28 dias antes da infusão inicial de JCAR015 e durante a terapia do estudo, incluindo interrupções da dose. A interrupção da contracepção após este ponto deve ser discutida com um médico responsável. Nota: Os métodos altamente eficazes são definidos como aqueles que resultam em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usados ​​de forma consistente e correta. Os seguintes são exemplos de métodos contraceptivos altamente eficazes e eficazes adicionais:

    - Dispositivo intra-uterino (DIU)

    - Hormonal (pílula anticoncepcional, injeções, implantes)

    - Ligadura de trompas

    - vasectomia do parceiro

    - Preservativo Masculino (método eficaz adicional)

    - Diafragma (método eficaz adicional)

    - Capuz Cervical (método eficaz adicional) c. Concorde em abster-se de amamentar durante a participação no estudo e por pelo menos 90 dias após a última dose de JCAR015.

    d. Concordar em usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes durante todo o período do estudo (Parte A até 12 meses após a infusão final do JCAR015).

12. Os homens que têm parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar um método anticoncepcional de barreira eficaz durante todo o período do estudo (Parte A até 12 meses após a infusão final do JCAR015).

Critérios adicionais de inclusão específica de coorte

Critérios de inclusão (Coortes 1-4) 1. Doença recidivante ou refratária, definida como:

1. Primeira recidiva da medula óssea (duração anterior da resposta completa (CR) < 18 meses) ou qualquer recidiva subseqüente da medula óssea da resposta completa (CR), OU
2. Qualquer recidiva da medula óssea após transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT); os indivíduos devem ter pelo menos 2 meses de TCTH no momento da assinatura do formulário de consentimento informado e sem medicação imunossupressora por pelo menos 1 mês no momento da assinatura do formulário de consentimento informado (com exceção de esteróides de baixa dose (≤ 20 mg de prednisona ou equivalente) e não tem doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD), OU
3. Leucemia Linfoblástica Aguda Refratária (ALL), definida por não ter alcançado uma resposta completa (CR) ou resposta completa com recuperação incompleta da contagem sanguínea periférica (CRi) após duas tentativas de indução da remissão usando regimes de quimioterapia padrão, OU

4. LLA de células B com cromossomo Filadélfia positivo (Ph+) se os indivíduos forem intolerantes ou inelegíveis para terapia com inibidor de tirosina quinase (TKI) ou progrediram após pelo menos uma linha de terapia com TKI.

   2. Medula óssea com evidência morfológica de doença (≥ 5% de blastos por morfologia).

   Critérios de inclusão [Ph(+) (Coorte 3)] Todos os indivíduos devem atender aos critérios de inclusão descritos para a Coorte 1.

   Critérios de inclusão (somente Coorte 4) 1. Elegível para Coortes 1-3, mas o investigador decidiu administrar blinatumomabe como terapia padrão de LLA em vez de outras alternativas listadas após a leucaférese, mas antes da parte B da terapia Critérios de inclusão (MRD Positivo+ [Coorte 5])

   Critérios de inclusão como para as Coortes 1 e 2, com exceção de:

   1. Medula óssea sem evidência morfológica de doença caracterizada como ≤ 5% de blastos por morfologia, mas com MRD detectado por citometria de fluxo, ou qPCR em uma frequência de ≥ 1 x 10-4 seguindo padrão de terapia de indução e consolidação em CR1 ou em qualquer CR subsequente

   • Para indivíduos nos quais o MRD foi seguido apenas por citometria de fluxo, uma amostra de ácido nucleico dos blastos de leucemia de qualidade suficiente deve estar disponível para gerar iniciadores de PCR quantitativos em tempo real (RQ-PCR).

   4.2.2. Critérios de Inclusão (Parte B)

   1. Conclusão da Parte A e geração bem-sucedida de um produto celular JCAR015 2. Resultados do exame de medula óssea após a Parte A:

1. Grupo 1: Evidência morfológica da doença (≥ 5% de blastos por morfologia)
2. Grupo 2: Remissão morfológica completa (medula óssea com < 5% de blastos) com ou sem recuperação do hemograma (CR ou CRi) ou medula hipoplásica, aplástica ou de "recuperação" no dia 42 da Parte A 3. Eastern Cooperative Oncology Group ( ECOG) estado de desempenho entre 0 e 2 4. Funcionamento adequado do órgão, definido como:

1. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ajustado para idade OU depuração de creatinina calculada
2. (Cockcroft e Gault) > 30 mL/min/1,73 m2
3. ALT ≤ 5 × LSN (ou ≤ 8 × LSN para indivíduos com infiltração leucêmica do fígado) e bilirrubina direta < 2,0 mg/dL (ou < 3,0 mg/dL para indivíduos com infiltração leucêmica do fígado)
4. Função pulmonar adequada, definida como dispneia de grau ≤ 1 e SaO2 ≥ 92% em ar ambiente 5. Mulheres com potencial para engravidar e homens com parceiros com potencial para engravidar seguem os mesmos critérios de inclusão da Parte A.

Critério de exclusão:

1. Recidiva de doença extramedular isolada
2. Síndrome genética concomitante, como anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachman ou qualquer outra síndrome conhecida de falência da medula óssea
3. Linfoma/leucemia de Burkitt ou leucemia mielóide crônica (LMC) crise linfoide blástica (p210 BCR-ABL+)

4. Malignidade anterior, a menos que tratada com intenção curativa e sem evidência de doença ativa presente por > 5 anos antes de assinar o termo de consentimento informado, com as seguintes exceções:

   a. Indivíduos com câncer de mama em estágio I que foram tratados completamente e com sucesso, sem necessidade de terapia ou apenas com terapia anti-hormonal b. Indivíduos com câncer colorretal T1N0M0 ou T2N0M0 que foram completamente ressecados com sucesso e que estão livres de doença por > 2 anos antes da triagem c. Indivíduos com câncer de próstata indolente, definido como estágio clínico T1 ou T2a, escore de Gleason ≤ 6 e antígeno prostático específico (PSA) < 10 ng/mL, sem necessidade de terapia ou apenas com terapia anti-hormonal d. Indivíduos com história de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, ou carcinoma in situ do colo do útero, totalmente ressecados e sem evidência de doença ativa

5. Tratamento com qualquer produto de terapia genética anterior
6. Hepatite B ativa, hepatite C ativa ou qualquer infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) no momento da assinatura do termo de consentimento informado
7. Infecção sistêmica fúngica, bacteriana, viral ou outra que não está controlada (definida como a exibição contínua de sinais/sintomas relacionados à infecção e sem melhora, apesar de antibióticos apropriados ou outro tratamento) no momento da assinatura do termo de consentimento informado
8. Presença de DECH aguda ou crônica extensa de Grau II-IV (Glucksberg) ou B-D (IBMTR) no momento da assinatura do termo de consentimento informado
9. Envolvimento ativo de CS por malignidade, definido como CNS-3 de acordo com as diretrizes da NCCN. Indivíduos com histórico de doença do sistema nervoso central (SNC) que foi efetivamente tratado (definido como uma avaliação negativa documentada do LCR dentro de 1 mês antes da assinatura do formulário de consentimento informado) serão elegíveis
10. Histórico de qualquer uma das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 6 meses após a assinatura do termo de consentimento informado: insuficiência cardíaca classe III ou IV, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA), angioplastia cardíaca ou implante de stent, infarto do miocárdio, angina instável, ou outra doença cardíaca clinicamente significativa
11. História ou presença de patologia do SNC clinicamente relevante, como epilepsia, distúrbio convulsivo generalizado, paresia, afasia, acidente vascular cerebral, lesões cerebrais graves, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, síndrome cerebral orgânica ou psicose
12. Participação em um estudo de pesquisa investigacional usando um agente experimental dentro de 30 dias após a assinatura do formulário de consentimento informado, com exceção de agentes antiinfecciosos investigativos (por exemplo, antibacteriano, antifúngico, antiviral)
13. Histórico de tratamento com um produto biológico derivado de murino (a menos que o sujeito tenha se mostrado negativo para anticorpos humanos anti-camundongo [HAMA] antes ou durante a triagem). O uso prévio de blinatumomabe é permitido (desde que haja evidência de expressão de CD19 de acordo com o Critério de inclusão nº 4 da Parte A). Produtos biológicos quiméricos (por exemplo, rituximab) não são considerados murinos para efeitos deste protocolo.
14. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes)

15. Uso de medicamentos proibidos:

    a. Esteróides: Doses terapêuticas de corticosteróides (definidas como > 20 mg/dia de prednisona ou equivalente) são proibidas nos 7 dias anteriores à leucaferese. A dosagem de reposição fisiológica de esteroides (≤ 12 mg/m2/dia de hidrocortisona ou equivalente [≤ 3 mg/m2/dia de prednisona ou ≤ 0,45 mg/m2/dia de dexametasona]) é permitida. Esteróides tópicos e esteróides intratecais para profilaxia de recidiva do SNC são permitidos.

    b. Terapia celular alogênica: Infusões de linfócitos de doadores (DLI) são proibidas dentro de 4 semanas antes da leucaférese c. Terapias de DECH: Qualquer medicamento usado para DECH dentro de 4 semanas antes da leucaférese, por exemplo, inibidores de calcineurina, metotrexato ou outros quimioterápicos, micofenolato de mofetil, rapamicina, talidomida, anticorpos imunossupressores (como anti-CD20 [rituximabe], anti-TNFα, anti- IL-6 ou anti-IL-6R) d. Quimioterapias: A quimioterapia de resgate (por exemplo, citosina arabinosídeo > 100 mg/m2/dia, antraciclinas e ciclofosfamida) deve ser interrompida pelo menos 1 semana antes da leucaférese

16. Tratamento com alemtuzumab dentro de 6 meses antes da leucaférese, ou tratamento com clofarabina ou cladribina dentro de 3 meses antes da leucaférese
17. Condições médicas, psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas não controladas que não permitam o cumprimento do protocolo, a critério do Investigador; ou relutância ou incapacidade do sujeito em seguir os procedimentos exigidos no protocolo 4.3.2. Critérios de Exclusão (Parte B)

Os indivíduos não devem atender a nenhum dos seguintes critérios antes da Parte B para serem considerados elegíveis:

1. Infecção sistêmica fúngica, bacteriana, viral ou outra que não é controlada (definida como a exibição contínua de sinais/sintomas relacionados à infecção e sem melhora, apesar de antibióticos apropriados ou outro tratamento)
2. Envolvimento ativo do SNC por malignidade, definido como CNS-3 pelas diretrizes da NCCN. Indivíduos com histórico de doença do SNC que foi efetivamente tratado (definido como uma avaliação negativa documentada do LCR dentro de 1 mês antes da assinatura do formulário de consentimento informado) serão elegíveis
3. Presença de patologia clinicamente relevante do SNC, como epilepsia, distúrbio convulsivo generalizado, paresia, afasia, acidente vascular cerebral, lesões cerebrais graves, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, síndrome cerebral orgânica ou psicose
4. Presença de DECH crônica aguda ou extensa de Grau II-IV (Glucksberg) ou B-D (IBMTR)
5. Uso de medicamentos proibidos
6. Indivíduos do sexo feminino que tenham um teste de gravidez de soro ou urina positivo ou estejam grávidas