Badanie mające na celu określenie bezpieczeństwa, wykonalności i skuteczności JCAR015 u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną B-komórkową (ORBIT)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody
2. Uczestnik musi zrozumieć i dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody (ICF) przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen/procedur związanych z badaniem
3. Uczestnik chce i jest w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu
4. Rozpoznanie ostrej białaczki limfoblastycznej z komórek B (ALL)
5. Dowód ekspresji CD19 za pomocą cytometrii przepływowej (krew obwodowa lub szpik kostny) lub immunohistochemii (biopsja szpiku kostnego)
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

7. Brak przeciwwskazań do cyklofosfamidu. Obejmuje to przedmioty z:

   • nadwrażliwość na cyklofosfamid lub którykolwiek z jego metabolitów
   • ostre infekcje
   • aplazja szpiku kostnego lub zahamowanie czynności szpiku kostnego przed leczeniem
   • zakażenie dróg moczowych
   • ostra toksyczność urotelialna spowodowana cytotoksyczną chemioterapią lub radioterapią
   • niedrożność odpływu moczu
   • przeszkoda

8. Odpowiednia funkcja narządów, zdefiniowana jako:

   A. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy dostosowana do wieku (GGN) LUB obliczony klirens kreatyniny (Cockcroft i Gault) > 30 ml/min/1,73 m2 Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 5 × GGN i stężenie bilirubiny bezpośredniej < 2,0 mg/dl (lub < 3,0 mg/dl u pacjentów z naciekiem białaczkowym w wątrobie) c. Odpowiednia czynność płuc, zdefiniowana jako duszność ≤ stopnia 1 i wysycenie tlenem (SaO2) ≥ 92% w powietrzu pokojowym d. Właściwa czynność serca, zdefiniowana jako frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 40% oceniana za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub akwizycji bramkowanej wielokrotnym wychwytem (MUGA) wykonanej w ciągu 1 miesiąca od podpisania formularza świadomej zgody

9. Odpowiedni centralny lub obwodowy dostęp naczyniowy do zabiegu leukaferezy. W przypadku pacjentów wymagających umieszczenia cewnika w żyle centralnej (CVC) konsultacja chirurgiczna wskazująca, czy pacjent kwalifikuje się do umieszczenia CVC, jest wystarczająca do włączenia.
10. Uczestnicy muszą wyrazić zgodę, aby nie oddawać krwi, narządów, nasienia lub nasienia ani komórek jajowych do wykorzystania u innych osób bez wiedzy biorcy o narażeniu dawcy na narząd zmodyfikowany genetycznie i po poinformowaniu go o potencjalnym ryzyku z tym związanym w dowolnym momencie po otrzymujących infuzję JCAR015.

11. Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP1) muszą:

    A. mieć dwa ujemne testy ciążowe potwierdzone przez badacza (jeden ujemny wynik testu ciążowego beta-hCG) w surowicy w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką chemioterapii cytoredukcyjnej (ocena przesiewowa w części A) i jeden ujemny wynik w surowicy lub moczu test ciążowy podczas części B oceny przesiewowej przed pierwszą infuzją JCAR015). Musi wyrazić zgodę na wykonanie kolejnego testu ciążowego 90 dni po ostatniej dawce JCAR015. Ma to zastosowanie nawet wtedy, gdy podmiot praktykuje prawdziwą abstynencję2 od kontaktów heteroseksualnych.

    B. Albo zobowiązać się do prawdziwej abstynencji2 od kontaktów heteroseksualnych (co musi być sprawdzane co miesiąc i udokumentowane źródłowo), albo zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji i być w stanie jej przestrzegać bez przerwy. Metody antykoncepcji muszą obejmować 1 wysoce skuteczną i 1 dodatkową skuteczną (barierową) metodę antykoncepcji od co najmniej 28 dni przed początkową infuzją JCAR015 i podczas badanej terapii, w tym przerw w podawaniu. Odstawienie antykoncepcji po tym okresie należy omówić z odpowiedzialnym lekarzem. Uwaga: Wysoce skuteczne metody definiuje się jako takie, które powodują niski wskaźnik niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie), jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo. Poniżej przedstawiono przykłady wysoce skutecznych i dodatkowo skutecznych metod antykoncepcji:

    - Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD)

    - Hormonalne (tabletki antykoncepcyjne, zastrzyki, implanty)

    - Podwiązanie jajowodów

    - Wazektomia partnera

    - Męska prezerwatywa (dodatkowa skuteczna metoda)

    - Diafragma (dodatkowa skuteczna metoda)

    - Kapturek szyjny (dodatkowa skuteczna metoda) c. Zobowiązać się do powstrzymania się od karmienia piersią podczas udziału w badaniu i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki JCAR015.

    D. Zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez cały okres badania (Część A do 12 miesięcy po ostatnim wlewie JCAR015).

12. Mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej mechanicznej metody antykoncepcji przez cały okres badania (Część A do 12 miesięcy po ostatniej infuzji JCAR015).

Dodatkowe kryteria włączenia specyficzne dla kohorty

Kryteria włączenia (kohorty 1-4) 1. Choroba nawrotowa lub oporna na leczenie, zdefiniowana jako:

1. Pierwszy nawrót szpiku kostnego (czas trwania wcześniejszej całkowitej odpowiedzi (CR) < 18 miesięcy) lub jakikolwiek kolejny nawrót szpiku kostnego po całkowitej odpowiedzi (CR), LUB
2. Jakikolwiek nawrót szpiku kostnego po allogenicznym przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT); osoby muszą być co najmniej 2 miesiące od HSCT w momencie podpisywania formularza świadomej zgody i nie przyjmować leków immunosupresyjnych przez co najmniej 1 miesiąc w momencie podpisywania formularza świadomej zgody (z wyjątkiem małych dawek steroidów (≤ 20 mg prednizonu lub równoważne) i nie mają choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), LUB
3. Oporna na leczenie ostra białaczka limfoblastyczna (ALL), zdefiniowana jako nieosiągnięcie pełnej odpowiedzi (CR) lub całkowitej odpowiedzi z niecałkowitym przywróceniem morfologii krwi obwodowej (CRi) po dwóch próbach indukcji remisji przy użyciu standardowych schematów chemioterapii, LUB

4. ALL z limfocytów B z dodatnim chromosomem Philadelphia (Ph+), jeśli pacjenci nie tolerują lub nie kwalifikują się do leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) lub u których doszło do progresji po co najmniej jednej linii leczenia TKI.

   2. Szpik kostny z morfologicznymi objawami choroby (≥ 5% blastów na podstawie morfologii).

   Kryteria włączenia [Ph(+) (kohorta 3)] Wszyscy uczestnicy muszą spełniać kryteria włączenia opisane dla kohorty 1.

   Kryteria włączenia (tylko kohorta 4) 1. Kwalifikujący się do kohort 1-3, ale badacz zdecydował się na podawanie blinatumomabu jako standardowej terapii ALL zamiast innych alternatyw wymienionych po leukaferezie, ale przed częścią B terapii Kryteria włączenia (MRD dodatni + [kohorta 5])

   Kryteria włączenia jak dla kohort 1 i 2, z wyjątkiem:

   1. Szpik kostny bez morfologicznych cech choroby scharakteryzowany jako ≤ 5% blastów na podstawie morfologii, ale z MRD wykrytym metodą cytometrii przepływowej lub qPCR z częstością ≥ 1 x 10-4 po standardowej terapii indukującej i konsolidującej w CR1 lub w każdy kolejny CR

   • W przypadku osobników, u których MRD obserwowano jedynie za pomocą cytometrii przepływowej, musi być dostępna próbka kwasu nukleinowego blastów białaczkowych o wystarczającej jakości, aby wygenerować ilościowe startery PCR w czasie rzeczywistym (RQ-PCR).

   4.2.2. Kryteria włączenia (Część B)

   1. Ukończenie Części A i pomyślne wytworzenie produktu komórkowego JCAR015 2. Wyniki badania szpiku kostnego po Części A:

1. Grupa 1: Morfologiczne objawy choroby (≥ 5% blastów na podstawie morfologii)
2. Grupa 2: Całkowita remisja morfologiczna (szpik kostny z < 5% blastów) z lub bez poprawy morfologii krwi (CR lub CRi) lub hipoplastyczny, aplastyczny lub „regenerujący się” szpik w dniu 42 części A 3. Eastern Cooperative Oncology Group ( ECOG) stan sprawności między 0 a 2 4. Odpowiednia czynność narządów, zdefiniowana jako:

1. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN dostosowane do wieku LUB obliczony klirens kreatyniny
2. (Cockcroft i Gault) > 30 ml/min/1,73 m2
3. AlAT ≤ 5 × GGN (lub ≤ 8 × GGN u pacjentów z naciekiem białaczkowym w wątrobie) i stężenie bilirubiny bezpośredniej < 2,0 mg/dl (lub < 3,0 mg/dl u pacjentów z naciekiem białaczkowym w wątrobie)
4. Odpowiednia czynność płuc, zdefiniowana jako duszność ≤ stopnia 1 i SaO2 ≥ 92% w powietrzu pokojowym 5. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni, którzy mają partnerki w wieku rozrodczym, podlegają tym samym kryteriom włączenia, co część A.

Kryteria wyłączenia:

1. Izolowany nawrót choroby pozaszpikowej
2. Współistniejący zespół genetyczny, taki jak niedokrwistość Fanconiego, zespół Kostmanna, zespół Shwachmana lub jakikolwiek inny znany zespół niewydolności szpiku kostnego
3. Chłoniak/białaczka Burkitta lub przewlekła białaczka szpikowa (CML) limfoidalny przełom blastyczny (p210 BCR-ABL+)

4. Wcześniejszy nowotwór złośliwy, chyba że był leczony z zamiarem wyleczenia i bez oznak aktywnej choroby obecnej przez > 5 lat przed podpisaniem formularza świadomej zgody, z następującymi wyjątkami:

   A. Pacjenci z rakiem piersi w stadium I, który został całkowicie i skutecznie wyleczony, nie wymagający leczenia lub jedynie terapii antyhormonalnej b. Pacjenci z rakiem jelita grubego T1N0M0 lub T2N0M0, którzy zostali całkowicie i skutecznie usunięci i którzy są wolni od choroby przez > 2 lata przed badaniem przesiewowym c. Osoby z łagodnym rakiem gruczołu krokowego, zdefiniowanym jako stopień zaawansowania klinicznego T1 lub T2a, punktacja Gleasona ≤ 6 i antygen swoisty dla gruczołu krokowego (PSA) < 10 ng/ml, niewymagające leczenia lub jedynie terapii antyhormono- logicznej d. Osoby z rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry w wywiadzie lub rakiem in situ szyjki macicy, po całkowitym wycięciu i bez oznak aktywnej choroby

5. Leczenie jakimkolwiek wcześniejszym produktem terapii genowej
6. Czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B, czynne wirusowe zapalenie wątroby typu C lub jakiekolwiek zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w momencie podpisywania formularza świadomej zgody
7. Ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna, wirusowa lub inna, która nie jest kontrolowana (zdefiniowana jako wykazująca utrzymujące się oznaki/podmioty związane z infekcją i bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków lub innego leczenia) w momencie podpisania formularza świadomej zgody
8. Obecność ostrej lub rozległej przewlekłej GVHD stopnia II-IV (Glucksberg) lub B-D (IBMTR) w momencie podpisywania formularza świadomej zgody
9. Aktywne zajęcie C S przez nowotwór złośliwy, zdefiniowane jako CNS-3 zgodnie z wytycznymi NCCN. Pacjenci z chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w wywiadzie, która była skutecznie leczona (zdefiniowana jako jedna udokumentowana negatywna ocena płynu mózgowo-rdzeniowego w ciągu 1 miesiąca przed podpisaniem formularza świadomej zgody) będą kwalifikować się
10. Występowanie któregokolwiek z poniższych schorzeń sercowo-naczyniowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy od podpisania formularza świadomej zgody: Niewydolność serca klasy III lub IV według definicji New York Heart Association (NYHA), angioplastyka lub stentowanie serca, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, lub inną klinicznie istotną chorobę serca
11. Historia lub obecność klinicznie istotnej patologii OUN, takiej jak padaczka, uogólnione zaburzenie napadowe, niedowład, afazja, udar, ciężkie uszkodzenie mózgu, otępienie, choroba Parkinsona, choroba móżdżku, organiczny zespół mózgowy lub psychoza
12. Udział w badaniu naukowym z użyciem badanego środka w ciągu 30 dni od podpisania formularza świadomej zgody, z wyjątkiem badanych leków przeciwinfekcyjnych (np. przeciwbakteryjnych, przeciwgrzybiczych, przeciwwirusowych)
13. Historia leczenia produktem biologicznym pochodzenia mysiego (chyba że przed badaniem przesiewowym lub w jego trakcie wykazano, że u pacjenta nie wykryto ludzkich przeciwciał antymysich [HAMA]). Dozwolone jest wcześniejsze zastosowanie blinatumomabu (pod warunkiem, że istnieją dowody na ekspresję CD19 zgodnie z Kryterium włączenia nr 4 Części A). Chimeryczne produkty biologiczne (np. rytuksymab) nie są uważane za mysie dla celów niniejszego protokołu.
14. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią

15. Stosowanie zabronionych leków:

    A. Steroidy: Terapeutyczne dawki kortykosteroidów (zdefiniowane jako > 20 mg/dobę prednizonu lub równoważne) są zabronione w ciągu 7 dni przed leukaferezą. Dozwolone jest fizjologiczne dawkowanie zastępcze steroidów (≤ 12 mg/m2/dobę hydrokortyzonu lub odpowiednik [≤ 3 mg/m2/dobę prednizonu lub ≤ 0,45 mg/m2/dobę deksametazonu]). Dozwolone są miejscowe i dooponowe steroidy w profilaktyce nawrotów OUN.

    B. Allogeniczna terapia komórkowa: infuzje limfocytów dawcy (DLI) są zabronione w ciągu 4 tygodni przed leukaferezą c. Terapie GVHD: Każdy lek stosowany w GVHD w ciągu 4 tygodni przed leukaferezą, np. inhibitory kalcyneuryny, metotreksat lub inne chemioterapeutyki, mykofenolan mofetylu, rapamycyna, talidomid, przeciwciała immunosupresyjne (takie jak anty-CD20 [rytuksymab], anty-TNFα, anty- IL-6 lub anty-IL-6R) d. Chemioterapie: Chemioterapia ratunkowa (np. arabinozyd cytozyny > 100 mg/m2/dobę, antracykliny i cyklofosfamid) należy przerwać co najmniej 1 tydzień przed leukaferezą

16. Leczenie alemtuzumabem w ciągu 6 miesięcy przed leukaferezą lub leczenie klofarabiną lub kladrybiną w ciągu 3 miesięcy przed leukaferezą
17. Niekontrolowane warunki medyczne, psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które według oceny Badacza nie pozwalają na przestrzeganie protokołu; niechęć lub niezdolność podmiotu do przestrzegania procedur wymaganych w protokole 4.3.2. Kryteria wykluczenia (Część B)

Uczestnicy nie mogą spełniać żadnego z poniższych kryteriów przed częścią B, aby zostać uznani za kwalifikujących się:

1. Ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna, wirusowa lub inna, która nie jest kontrolowana (zdefiniowana jako wykazująca utrzymujące się oznaki/objawy związane z infekcją i bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków lub innego leczenia)
2. Aktywne zajęcie OUN przez nowotwór, zdefiniowane jako CNS-3 zgodnie z wytycznymi NCCN. Pacjenci z chorobą OUN w wywiadzie, która była skutecznie leczona (zdefiniowana jako jedna udokumentowana negatywna ocena płynu mózgowo-rdzeniowego w ciągu 1 miesiąca przed podpisaniem formularza świadomej zgody) będą kwalifikować się
3. Obecność klinicznie istotnej patologii OUN, takiej jak padaczka, uogólnione zaburzenie napadowe, niedowład, afazja, udar, ciężkie uszkodzenie mózgu, otępienie, choroba Parkinsona, choroba móżdżku, organiczny zespół mózgowy lub psychoza
4. Obecność ostrej lub rozległej przewlekłej GVHD stopnia II-IV (Glucksberg) lub B-D (IBMTR)
5. Stosowanie zabronionych leków
6. Kobiety, które mają pozytywny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu lub są w ciąży