Studie k určení bezpečnosti, proveditelnosti a účinnosti JCAR015 u dospělých pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií B-buněk (ORBIT)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu
2. Subjekt musí porozumět a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF) před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií
3. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu
4. Diagnóza B-buněčné akutní lymfoblastické leukémie (ALL)
5. Důkaz exprese CD19 pomocí průtokové cytometrie (periferní krev nebo kostní dřeň) nebo imunohistochemie (biopsie kostní dřeně)
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

7. Cyklofosfamid nemá žádné kontraindikace. To zahrnuje předměty s:

   • přecitlivělost na cyklofosfamid, kterýkoli z jeho metabolitů
   • akutní infekce
   • aplazie kostní dřeně nebo deprese kostní dřeně před léčbou
   • Infekce močových cest
   • akutní uroteliální toxicita z cytotoxické chemoterapie nebo radiační terapie
   • obstrukce odtoku moči
   • obstrukce

8. Přiměřená funkce orgánů, definovaná jako:

   A. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normálu upravená podle věku (ULN) NEBO vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft a Gault) > 30 ml/min/1,73 m2 b. alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 5 × ULN a přímý bilirubin < 2,0 mg/dl (nebo < 3,0 mg/dl u subjektů s leukemickou infiltrací jater). Adekvátní plicní funkce, definovaná jako dušnost ≤ 1. stupně a saturace kyslíkem (SaO2) ≥ 92 % na vzduchu v místnosti d. Adekvátní srdeční funkce definovaná jako ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 40 % podle echokardiogramu (ECHO) nebo vícenásobného vychytávání (MUGA) provedených do 1 měsíce od podpisu formuláře informovaného souhlasu

9. Adekvátní centrální nebo periferní cévní přístup pro výkon leukaferézy. U subjektů vyžadujících umístění centrálního žilního katétru (CVC) je pro zařazení dostatečná chirurgická konzultace, která indikuje způsobilost subjektu pro umístění CVC.
10. Subjekty musí souhlasit s tím, že nebudou darovat krev, orgány, sperma nebo sperma a vaječné buňky pro použití u jiných jedinců, aniž by příjemce věděl o expozici dárce geneticky modifikovanému orgánu a nebyl informován o potenciálních rizicích s tím spojených kdykoli poté. příjem infuze JCAR015.

11. Ženy ve fertilním věku (FCBP1) musí:

    A. mít dva negativní těhotenské testy ověřené zkoušejícím (jeden negativní výsledek těhotenského testu na beta lidský choriový gonadotropin (ß-hCG) v séru během 7 dnů před první dávkou cytoredukční chemoterapie (screeningové hodnocení části A) a jeden negativní výsledek séra nebo moči těhotenský test při screeningovém vyhodnocení části B před první infuzí JCAR015). Musí souhlasit s provedením dalšího těhotenského testu 90 dní po poslední dávce JCAR015. To platí i v případě, že subjekt praktikuje skutečnou abstinenci2 od heterosexuálního kontaktu.

    b. Buď se zavázat ke skutečné abstinenci2 od heterosexuálního kontaktu (což musí být měsíčně revidováno a zdroj zdokumentován), nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce a být schopen ji bez přerušení dodržovat. Metody antikoncepce musí zahrnovat 1 vysoce účinnou a 1 doplňkovou účinnou (bariérovou) metodu antikoncepce nejméně 28 dní před úvodní infuzí JCAR015 a během studijní terapie včetně přerušení dávkování. Vysazení antikoncepce po tomto bodě je třeba konzultovat s odpovědným lékařem. Poznámka: Vysoce účinné metody jsou definovány jako metody, které při konzistentním a správném používání vedou k nízké míře poruchovosti (tj. méně než 1 % ročně). Níže jsou uvedeny příklady vysoce účinných a doplňkových účinných metod antikoncepce:

    - Nitroděložní tělísko (IUD)

    - Hormonální (antikoncepční pilulky, injekce, implantáty)

    - Podvázání vejcovodů

    - Partnerova vasektomie

    - Mužský kondom (další účinná metoda)

    - Membrána (další účinná metoda)

    - Cervikální čepice (dodatečná účinná metoda) c. Souhlasíte s tím, že se zdržíte kojení během účasti ve studii a po dobu alespoň 90 dnů po poslední dávce JCAR015.

    d. Souhlaste s používáním vysoce účinných metod antikoncepce po celou dobu studie (část A až 12 měsíců po poslední infuzi JCAR015).

12. Muži, kteří mají partnerky ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepční metody během celého období studie (část A až 12 měsíců po poslední infuzi JCAR015).

Další kritéria specifická pro zařazení do kohorty

Kritéria pro zařazení (skupiny 1–4) 1. Recidivující nebo refrakterní onemocnění, definované jako:

1. První relaps kostní dřeně (trvání předchozí kompletní odpovědi (CR) < 18 měsíců) nebo jakýkoli následný relaps kostní dřeně z úplné odpovědi (CR), NEBO
2. Jakýkoli relaps kostní dřeně po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT); subjekty musí být v době podpisu informovaného souhlasu alespoň 2 měsíce od HSCT a v době podpisu informovaného souhlasu musí být minimálně 1 měsíc bez imunosupresivní medikace (s výjimkou nízkodávkových steroidů (≤ 20 mg prednisonu) nebo ekvivalentní) a nemají žádnou reakci štěpu proti hostiteli (GVHD), OR
3. Refrakterní akutní lymfoblastická leukémie (ALL), definovaná tím, že po dvou pokusech o navození remise za použití standardních chemoterapeutických režimů nebylo dosaženo úplné odpovědi (CR) nebo úplné odpovědi s neúplným obnovením počtu periferních krevních buněk (CRi), NEBO

4. ALL B-buněk pozitivní na Philadelphia chromozom (Ph+), pokud subjekty netolerují nebo nejsou způsobilé k léčbě inhibitorem tyrosinkinázy (TKI) nebo u nich došlo k progresi po alespoň jedné linii terapie TKI.

   2. Kostní dřeň s morfologickým průkazem onemocnění (≥ 5 % blastů podle morfologie).

   Kritéria pro zařazení [Ph(+) (Kohorta 3)] Všichni jedinci musí splňovat kritéria pro zařazení popsaná pro kohortu 1.

   Kritéria pro zařazení (pouze kohorta 4) 1. Vhodné pro kohorty 1-3, ale zkoušející se rozhodl podávat blinatumomab jako standardní terapii ALL spíše než jiné alternativy uvedené po leukaferéze, ale před částí B terapie Kritéria začlenění (MRD Positive+ [Kohorta 5])

   Kritéria pro zařazení jako pro kohorty 1 a 2, s výjimkou:

   1. Kostní dřeň bez morfologického průkazu onemocnění charakterizovaného jako ≤ 5 % blastů podle morfologie, ale s MRD detekovaným průtokovou cytometrií nebo qPCR s frekvencí ≥ 1 x 10-4 po standardní indukční a konsolidační terapii v CR1 nebo v jakékoli následné CR

   • Pro subjekty, u kterých byla MRD sledována pouze průtokovou cytometrií, musí být k dispozici vzorek nukleové kyseliny leukemických blastů dostatečné kvality pro vytvoření primerů kvantitativní PCR v reálném čase (RQ-PCR).

   4.2.2. Kritéria zahrnutí (část B)

   1. Dokončení části A a úspěšné vytvoření buněčného produktu JCAR015 2. Výsledky vyšetření kostní dřeně po části A:

1. Skupina 1: Morfologické známky onemocnění (≥ 5 % blastů podle morfologie)
2. Skupina 2: Morfologická kompletní remise (kostní dřeň s < 5 % blastů) s nebo bez obnovení krevního obrazu (CR nebo CRi) nebo hypoplastická, aplastická nebo „regenerační“ dřeň v den 42 části A 3. Východní kooperativní onkologická skupina ( ECOG) výkonnostní stav mezi 0 a 2 4. Přiměřená funkce orgánů, definovaná jako:

1. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN upravená podle věku nebo vypočtená clearance kreatininu
2. (Cockcroft a Gault) > 30 ml/min/1,73 m2
3. ALT ≤ 5 × ULN (nebo ≤ 8 × ULN pro subjekty s leukemickou infiltrací jater) a přímý bilirubin < 2,0 mg/dl (nebo < 3,0 mg/dl pro subjekty s leukemickou infiltrací jater)
4. Přiměřená plicní funkce, definovaná jako dušnost ≤ 1. stupně a SaO2 ≥ 92 % ve vzduchu v místnosti 5. Ženy ve fertilním věku a muži, kteří mají partnerky ve fertilním věku, se řídí stejnými zařazovacími kritérii jako část A.

Kritéria vyloučení:

1. Izolovaný relaps extramedulárního onemocnění
2. Současný genetický syndrom, jako je Fanconiho anémie, Kostmannův syndrom, Shwachmanův syndrom nebo jakýkoli jiný známý syndrom selhání kostní dřeně
3. Burkittův lymfom/leukémie nebo chronická myeloidní leukémie (CML) lymfoidní blastická krize (p210 BCR-ABL+)

4. Předchozí malignita, pokud nebyla léčena s léčebným záměrem a bez známek aktivního onemocnění po dobu > 5 let před podepsáním formuláře informovaného souhlasu, s následujícími výjimkami:

   A. Subjekty s rakovinou prsu stadia I, která byla kompletně a úspěšně léčena, nevyžadující žádnou terapii nebo pouze antihormonální terapii b. c. jedinci s kolorektálním karcinomem T1N0M0 nebo T2N0M0, kteří byli kompletně a úspěšně resekováni a kteří jsou bez onemocnění déle než 2 roky před screeningem. Subjekty s indolentním karcinomem prostaty, definovaným jako klinické stadium T1 nebo T2a, Gleasonovo skóre ≤ 6 a prostatický specifický antigen (PSA) < 10 ng/ml, nevyžadující žádnou terapii nebo pouze antihormonální terapii d. Subjekty s anamnézou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomem in situ děložního čípku, plně resekované a bez známek aktivního onemocnění

5. Léčba jakýmkoli předchozím produktem genové terapie
6. Aktivní hepatitida B, aktivní hepatitida C nebo jakákoli infekce virem lidské imunodeficience (HIV) v době podpisu formuláře informovaného souhlasu
7. Systémová plísňová, bakteriální, virová nebo jiná infekce, která není kontrolována (definovaná jako vykazující přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí a bez zlepšení, navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě) v době podpisu formuláře informovaného souhlasu
8. Přítomnost akutní nebo rozsáhlé chronické GVHD stupně II-IV (Glucksberg) nebo B-D (IBMTR) v době podpisu formuláře informovaného souhlasu
9. Aktivní postižení CS malignitou, definované jako CNS-3 podle pokynů NCCN. Subjekty s anamnézou onemocnění centrálního nervového systému (CNS), které bylo účinně léčeno (definované jako jedno zdokumentované negativní hodnocení CSF během 1 měsíce před podpisem formuláře informovaného souhlasu), budou způsobilí.
10. Anamnéza některého z následujících kardiovaskulárních stavů během posledních 6 měsíců od podpisu formuláře informovaného souhlasu: Srdeční selhání třídy III nebo IV podle definice New York Heart Association (NYHA), srdeční angioplastika nebo stentování, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, nebo jiné klinicky významné srdeční onemocnění
11. Anamnéza nebo přítomnost klinicky relevantní patologie CNS, jako je epilepsie, generalizované záchvatové onemocnění, paréza, afázie, mrtvice, těžká poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, cerebelární onemocnění, organický mozkový syndrom nebo psychóza
12. Účast na výzkumné výzkumné studii s použitím zkoumané látky do 30 dnů od podpisu formuláře informovaného souhlasu, s výjimkou zkoumaných antiinfekčních látek (např. antibakteriálních, protiplísňových, antivirových)
13. Anamnéza léčby biologickým přípravkem odvozeným od myší (pokud se u subjektu před nebo během screeningu neprokázalo, že je negativní na lidské anti-myší protilátky [HAMA]). Předchozí použití blinatumomabu je povoleno (za předpokladu, že existuje důkaz exprese CD19 podle části A zařazovacího kritéria č. 4). Chimérické biologické produkty (např. rituximab) se pro účely tohoto protokolu nepovažují za myší.
14. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy

15. Užívání zakázaných léků:

    A. Steroidy: Terapeutické dávky kortikosteroidů (definované jako > 20 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) jsou zakázány během 7 dnů před leukaferézou. Fyziologické náhradní dávkování steroidů (≤ 12 mg/m2/den hydrokortizon nebo ekvivalent [≤ 3 mg/m2/den prednison nebo ≤ 0,45 mg/m2/den dexamethason]) je povoleno. Topické steroidy a intratekální steroidy pro profylaxi relapsu CNS jsou povoleny.

    b. Alogenní buněčná terapie: Infuze dárcovských lymfocytů (DLI) jsou zakázány během 4 týdnů před leukaferézou c. Terapie GVHD: Jakýkoli lék používaný na GVHD během 4 týdnů před leukaferézou, např. inhibitory kalcineurinu, metotrexát nebo jiná chemoterapeutika, mykofenolát mofetil, rapamycin, thalidomid, imunosupresivní protilátky (jako je anti-CD20 [rituximab], anti-TNF IL-6 nebo anti-IL-6R) d. Chemoterapie: Záchranná chemoterapie (např. cytosinarabinosid > 100 mg/m2/den, antracykliny a cyklofosfamid) musí být ukončena nejméně 1 týden před leukaferézou

16. Léčba alemtuzumabem během 6 měsíců před leukaferézou nebo léčba klofarabinem nebo kladribinem během 3 měsíců před leukaferézou
17. Nekontrolované zdravotní, psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které podle posouzení Zkoušejícího neumožňují dodržování protokolu; nebo neochota nebo neschopnost subjektu dodržet postupy požadované v protokolu 4.3.2. Kritéria vyloučení (část B)

Aby byly subjekty považovány za způsobilé, nesmí před částí B splňovat žádné z následujících kritérií:

1. Systémová plísňová, bakteriální, virová nebo jiná infekce, která není kontrolována (definovaná jako projevující přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí a bez zlepšení, navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě)
2. Aktivní postižení CNS maligním onemocněním, definované jako CNS-3 podle pokynů NCCN. Subjekty s anamnézou onemocnění CNS, které bylo účinně léčeno (definované jako jedno zdokumentované negativní hodnocení CSF během 1 měsíce před podpisem formuláře informovaného souhlasu), budou způsobilí
3. Přítomnost klinicky relevantní patologie CNS, jako je epilepsie, generalizovaná záchvatová porucha, paréza, afázie, mrtvice, těžká poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, cerebelární onemocnění, organický mozkový syndrom nebo psychóza
4. Přítomnost akutní nebo rozsáhlé chronické GVHD stupně II-IV (Glucksberg) nebo B-D (IBMTR)
5. Užívání zakázaných léků
6. Ženy, které mají pozitivní těhotenský test v séru nebo moči, nebo jsou těhotné