Eine Studie zur Bestimmung der Sicherheit, Durchführbarkeit und Wirksamkeit von JCAR015 bei erwachsenen Probanden mit akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie (ORBIT)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
2. Der Proband muss eine Einverständniserklärung (ICF) verstehen und freiwillig unterzeichnen, bevor studienbezogene Beurteilungen/Verfahren durchgeführt werden
3. Der Proband ist bereit und in der Lage, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten
4. Diagnose der akuten lymphatischen B-Zell-Leukämie (ALL)
5. Nachweis der CD19-Expression mittels Durchflusszytometrie (peripheres Blut oder Knochenmark) oder Immunhistochemie (Knochenmarkbiopsie)
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

7. Keine Kontraindikationen für Cyclophosphamid. Dazu gehören Fächer mit:

   • Überempfindlichkeit gegen Cyclophosphamid oder einen seiner Metaboliten
   • akute Infektionen
   • Knochenmarkaplasie oder Knochenmarkdepression vor der Behandlung
   • Harnwegsinfekt
   • akute Urotheltoxizität durch zytotoxische Chemotherapie oder Strahlentherapie
   • Behinderung des Harnabflusses
   • Obstruktion

8. Angemessene Organfunktion, definiert als:

   A. Serumkreatinin ≤ 1,5 × altersbereinigte Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft und Gault) > 30 ml/min/1,73 m2 b. Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 5 × ULN und direktes Bilirubin < 2,0 mg/dl (oder < 3,0 mg/dl bei Patienten mit leukämischer Infiltration der Leber) c. Angemessene Lungenfunktion, definiert als Dyspnoe ≤ Grad 1 und Sauerstoffsättigung (SaO2) ≥ 92 % der Raumluft d. Angemessene Herzfunktion, definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40 %, beurteilt durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multiple Uptake Gated Acquisition (MUGA), durchgeführt innerhalb eines Monats nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung

9. Ausreichender zentraler oder peripherer Gefäßzugang für die Leukapherese. Für Probanden, die die Platzierung eines zentralen Venenkatheters (ZVK) benötigen, reicht für die Einschreibung eine chirurgische Konsultation aus, aus der hervorgeht, ob der Proband für die Platzierung eines ZVK geeignet ist.
10. Die Probanden müssen zustimmen, kein Blut, keine Organe, kein Sperma oder keine Eizellen zur Verwendung an andere Personen zu spenden, ohne dass der Empfänger weiß, dass der Spender einem genetisch veränderten Organ ausgesetzt ist, und dass er zu einem späteren Zeitpunkt über die damit verbundenen potenziellen Risiken informiert wurde Erhalt einer JCAR015-Infusion.

11. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP1) müssen:

    A. Haben Sie zwei vom Prüfarzt bestätigte negative Schwangerschaftstests (ein negatives Ergebnis eines Schwangerschaftstests auf Beta-humanes Choriongonadotropin (ß-hCG) im Serum innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der zytoreduktiven Chemotherapie (Screening-Bewertung Teil A) und ein negatives Serum oder Urin Schwangerschaftstest bei der Screening-Bewertung Teil B vor der ersten JCAR015-Infusion). Sie muss einem weiteren Schwangerschaftstest 90 Tage nach der letzten JCAR015-Dosis zustimmen. Dies gilt auch dann, wenn die betroffene Person echte Abstinenz2 von heterosexuellen Kontakten praktiziert.

    B. Entweder verpflichten Sie sich zu einer echten Abstinenz2 von heterosexuellen Kontakten (die monatlich überprüft und die Quelle dokumentiert werden muss) oder Sie stimmen zu, wirksame Verhütungsmittel ohne Unterbrechung anzuwenden und einzuhalten. Zu den Verhütungsmethoden müssen 1 hochwirksame und 1 zusätzlich wirksame (Barriere-)Verhütungsmethode ab mindestens 28 Tagen vor der JCAR015-Erstinfusion und während der Studientherapie einschließlich Dosisunterbrechungen gehören. Das Absetzen der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden. Hinweis: Als hochwirksame Methoden gelten solche, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Ausfallrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führen. Im Folgenden finden Sie Beispiele für hochwirksame und zusätzlich wirksame Verhütungsmethoden:

    - Intrauterinpessar (IUP)

    - Hormonell (Antibabypille, Injektionen, Implantate)

    - Ligatur der Eileiter

    - Vasektomie des Partners

    - Kondom für den Mann (zusätzliche wirksame Methode)

    - Diaphragma (zusätzliche wirksame Methode)

    - Cervical Cap (zusätzliche wirksame Methode) c. Stimmen Sie zu, während der Studienteilnahme und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis von JCAR015 auf das Stillen zu verzichten.

    D. Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienzeitraums (Teil A bis 12 Monate nach der letzten JCAR015-Infusion) hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

12. Männer, die Partner im gebärfähigen Alter haben, müssen zustimmen, während des gesamten Studienzeitraums (Teil A bis 12 Monate nach der letzten JCAR015-Infusion) eine wirksame Barriere-Verhütungsmethode anzuwenden.

Zusätzliche kohortenspezifische Einschlusskriterien

Einschlusskriterien (Kohorten 1–4) 1. Rezidivierte oder refraktäre Erkrankung, definiert als:

1. Erster Knochenmarksrückfall (vorherige Dauer des vollständigen Ansprechens (CR) < 18 Monate) oder jeder nachfolgende Knochenmarksrückfall aufgrund des vollständigen Ansprechens (CR), ODER
2. Jeglicher Knochenmarksrückfall nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT); Die Probanden müssen zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung mindestens 2 Monate von der HSCT entfernt sein und zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung mindestens 1 Monat lang keine immunsuppressiven Medikamente mehr eingenommen haben (mit Ausnahme niedrig dosierter Steroide (≤ 20 mg Prednison). oder gleichwertig) und keine Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) haben, ODER
3. Refraktäre akute lymphoblastische Leukämie (ALL), definiert durch das Nichterreichen einer vollständigen Remission (CR) oder einer vollständigen Remission mit unvollständiger Wiederherstellung des peripheren Blutbildes (CRi) nach zwei Versuchen zur Remissionsinduktion unter Verwendung von Standard-Chemotherapieschemata, ODER

4. Philadelphia-Chromosom-positive (Ph+) B-Zell-ALL, wenn die Patienten eine Tyrosinkinase-Inhibitor-Therapie (TKI) nicht vertragen oder für diese nicht geeignet sind oder nach mindestens einer TKI-Therapie eine Krankheitsprogression vorliegt.

   2. Knochenmark mit morphologischem Krankheitsnachweis (≥ 5 % Blasten nach Morphologie).

   Einschlusskriterien [Ph(+) (Kohorte 3)] Alle Probanden müssen die für Kohorte 1 beschriebenen Einschlusskriterien erfüllen.

   Einschlusskriterien (nur Kohorte 4) 1. Geeignet für die Kohorten 1-3, aber der Prüfarzt hat sich entschieden, Blinatumomab als Standard-ALL-Therapie zu verabreichen und nicht die anderen aufgeführten Alternativen nach der Leukapherese, aber vor Teil B der Therapie. Einschlusskriterien (MRD-positiv+ [Kohorte 5])

   Einschlusskriterien wie für Kohorten 1 und 2, mit Ausnahme von:

   1. Knochenmark ohne morphologische Anzeichen einer Erkrankung, gekennzeichnet durch ≤ 5 % Blasten nach Morphologie, aber mit durch Durchflusszytometrie oder qPCR nachgewiesener MRD mit einer Häufigkeit von ≥ 1 x 10-4 nach standardmäßiger Induktions- und Konsolidierungstherapie in CR1 oder in jede nachfolgende CR

   • Für Probanden, bei denen die MRD nur durch Durchflusszytometrie verfolgt wurde, muss eine Nukleinsäureprobe der Leukämie-Blasten von ausreichender Qualität verfügbar sein, um quantitative Echtzeit-PCR-Primer (RQ-PCR) zu generieren.

   4.2.2. Einschlusskriterien (Teil B)

   1. Abschluss von Teil A und erfolgreiche Generierung eines JCAR015-Zellprodukts 2. Ergebnisse der Knochenmarksuntersuchung nach Teil A:

1. Gruppe 1: Morphologischer Krankheitsnachweis (≥ 5 % Blasten nach Morphologie)
2. Gruppe 2: Morphologische vollständige Remission (Knochenmark mit < 5 % Blasten) mit oder ohne Wiederherstellung des Blutbildes (CR oder CRi) oder einem hypoplastischen, aplastischen oder „Erholungs“-Mark an Tag 42 von Teil A 3. Eastern Cooperative Oncology Group ( ECOG-Leistungsstatus zwischen 0 und 2 4. Angemessene Organfunktion, definiert als:

1. Serumkreatinin ≤ 1,5 × altersbereinigter ULN ODER berechnete Kreatinin-Clearance
2. (Cockcroft und Gault) > 30 ml/min/1,73 m2
3. ALT ≤ 5 × ULN (oder ≤ 8 × ULN für Patienten mit leukämischer Infiltration der Leber) und direktes Bilirubin < 2,0 mg/dl (oder < 3,0 mg/dl für Patienten mit leukämischer Infiltration der Leber)
4. Angemessene Lungenfunktion, definiert als Dyspnoe ≤ Grad 1 und SaO2 ≥ 92 % der Raumluft 5. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die Partner im gebärfähigen Alter haben, befolgen dieselben Einschlusskriterien wie Teil A.

Ausschlusskriterien:

1. Isolierter Rückfall einer extramedullären Erkrankung
2. Begleitendes genetisches Syndrom wie Fanconi-Anämie, Kostmann-Syndrom, Shwachman-Syndrom oder jedes andere bekannte Knochenmarksversagenssyndrom
3. Burkitt-Lymphom/Leukämie oder chronische myeloische Leukämie (CML) lymphoide Blastenkrise (p210 BCR-ABL+)

4. Frühere bösartige Erkrankung, es sei denn, sie wurde mit kurativer Absicht behandelt und es liegen seit > 5 Jahren vor der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung keine Anzeichen einer aktiven Erkrankung vor, mit den folgenden Ausnahmen:

   A. Probanden mit Brustkrebs im Stadium I, der vollständig und erfolgreich behandelt wurde und keine Therapie oder nur eine antihormonelle Therapie benötigt. b. Personen mit kolorektalem Karzinom T1N0M0 oder T2N0M0, die vollständig und erfolgreich reseziert wurden und vor dem Screening > 2 Jahre lang krankheitsfrei waren. c. Patienten mit indolentem Prostatakrebs, definiert als klinisches Stadium T1 oder T2a, Gleason-Score ≤ 6 und Prostata-spezifisches Antigen (PSA) < 10 ng/ml, die keine Therapie oder nur eine antihormonelle Therapie benötigen. d. Personen mit einer Vorgeschichte von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, vollständig reseziert und ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung

5. Behandlung mit einem früheren Gentherapieprodukt
6. Aktive Hepatitis B, aktive Hepatitis C oder eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
7. Systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung nicht unter Kontrolle sind (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion und ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung).
8. Vorliegen einer akuten oder ausgedehnten chronischen GVHD vom Grad II-IV (Glucksberg) oder B-D (IBMTR) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
9. Aktive CS-Beteiligung durch Malignität, definiert als ZNS-3 gemäß den NCCN-Richtlinien. Teilnahmeberechtigt sind Personen mit einer Vorgeschichte von Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS), die wirksam behandelt wurden (definiert als eine dokumentierte negative CSF-Bewertung innerhalb eines Monats vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung).
10. Anamnese einer der folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung: Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß Definition der New York Heart Association (NYHA), kardiale Angioplastie oder Stenting, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, oder eine andere klinisch bedeutsame Herzerkrankung
11. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer klinisch relevanten ZNS-Pathologie wie Epilepsie, generalisierte Anfallsleiden, Parese, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzungen, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom oder Psychose
12. Teilnahme an einer Forschungsstudie unter Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung, mit Ausnahme von Prüfpräparaten gegen Infektionen (z. B. antibakteriell, antimykotisch, antiviral)
13. Vorgeschichte der Behandlung mit einem aus Mäusen stammenden biologischen Produkt (es sei denn, bei der Person wurde vor oder während des Screenings nachgewiesen, dass sie negativ auf menschliche Anti-Maus-Antikörper [HAMA] ist). Die vorherige Verwendung von Blinatumomab ist zulässig (vorausgesetzt, es gibt Hinweise auf eine CD19-Expression gemäß Teil A-Einschlusskriterium Nr. 4). Chimäre biologische Produkte (z. B. Rituximab) gelten im Sinne dieses Protokolls nicht als murin.
14. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen

15. Verwendung verbotener Medikamente:

    A. Steroide: Therapeutische Dosen von Kortikosteroiden (definiert als > 20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) sind innerhalb von 7 Tagen vor der Leukapherese verboten. Eine physiologische Ersatzdosierung von Steroiden (≤ 12 mg/m2/Tag Hydrocortison oder Äquivalent [≤ 3 mg/m2/Tag Prednison oder ≤ 0,45 mg/m2/Tag Dexamethason]) ist zulässig. Topische Steroide und intrathekale Steroide zur ZNS-Rückfallprophylaxe sind zulässig.

    B. Allogene Zelltherapie: Spenderlymphozyteninfusionen (DLI) sind innerhalb von 4 Wochen vor der Leukapherese verboten c. GVHD-Therapien: Alle Medikamente, die innerhalb von 4 Wochen vor der Leukapherese gegen GVHD eingesetzt werden, z. B. Calcineurininhibitoren, Methotrexat oder andere Chemotherapeutika, Mycophenolatmofetil, Rapamycin, Thalidomid, immunsuppressive Antikörper (wie Anti-CD20 [Rituximab], Anti-TNFα, Anti- IL-6 oder Anti-IL-6R) d. Chemotherapien: Salvage-Chemotherapie (z. B. Cytosinarabinosid > 100 mg/m2/Tag, Anthrazykline und Cyclophosphamid) muss mindestens 1 Woche vor der Leukapherese abgesetzt werden

16. Behandlung mit Alemtuzumab innerhalb von 6 Monaten vor der Leukapherese oder Behandlung mit Clofarabin oder Cladribin innerhalb von 3 Monaten vor der Leukapherese
17. Unkontrollierte medizinische, psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die nach Einschätzung des Prüfers die Einhaltung des Protokolls nicht zulassen; oder das Subjekt ist nicht bereit oder nicht in der Lage, die im Protokoll 4.3.2 geforderten Verfahren einzuhalten. Ausschlusskriterien (Teil B)

Die Probanden dürfen vor Teil B keines der folgenden Kriterien erfüllen, um als teilnahmeberechtigt zu gelten:

1. Systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen, die nicht kontrolliert werden können (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion und ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung)
2. Aktive ZNS-Beteiligung durch Malignität, definiert als ZNS-3 gemäß den NCCN-Richtlinien. Teilnahmeberechtigt sind Personen mit einer Vorgeschichte von ZNS-Erkrankungen, die wirksam behandelt wurden (definiert als eine dokumentierte negative CSF-Bewertung innerhalb eines Monats vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung).
3. Vorliegen einer klinisch relevanten ZNS-Pathologie wie Epilepsie, generalisierte Anfallsleiden, Parese, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzungen, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom oder Psychose
4. Vorliegen einer akuten oder ausgedehnten chronischen GVHD vom Grad II-IV (Glucksberg) oder B-D (IBMTR).
5. Verwendung verbotener Medikamente
6. Weibliche Probanden, die einen positiven Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben oder schwanger sind