Een studie om de veiligheid, haalbaarheid en werkzaamheid van JCAR015 te bepalen bij volwassen proefpersonen met B-cel acute lymfoblastische leukemie (ORBIT)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier
2. De proefpersoon moet een geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) begrijpen en vrijwillig ondertekenen voordat er studiegerelateerde beoordelingen/procedures worden uitgevoerd
3. De proefpersoon is bereid en in staat zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten
4. Diagnose van B-cel acute lymfoblastische leukemie (ALL)
5. Bewijs van CD19-expressie via flowcytometrie (perifeer bloed of beenmerg) of immunohistochemie (beenmergbiopsie)
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2

7. Er zijn geen contra-indicaties voor cyclofosfamide. Dit omvat vakken met:

   • overgevoeligheid voor cyclofosfamide, een van zijn metabolieten
   • acute infecties
   • beenmergaplasie of beenmergdepressie voorafgaand aan de behandeling
   • urineweginfectie
   • acute urotheliale toxiciteit door cytotoxische chemotherapie of bestralingstherapie
   • obstructie van de uitstroom van urine
   • obstructie

8. Adequate orgaanfunctie, gedefinieerd als:

   A. Serumcreatinine ≤ 1,5 × voor leeftijd aangepaste bovengrens van normaal (ULN) OF berekende creatinineklaring (Cockcroft en Gault) > 30 ml/min/1,73 m2 geb. Alanine aminotransferase (ALAT) ≤ 5 × ULN en direct bilirubine < 2,0 mg/dL (of < 3,0 mg/dL voor proefpersonen met leukemische infiltratie van de lever) c. Adequate longfunctie, gedefinieerd als ≤ graad 1 kortademigheid en zuurstofverzadiging (SaO2) ≥ 92% op kamerlucht d. Adequate hartfunctie, gedefinieerd als linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 40% zoals beoordeeld door echocardiogram (ECHO) of multiple uptake gated acquisitie (MUGA) uitgevoerd binnen 1 maand na ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier

9. Adequate centrale of perifere vasculaire toegang voor leukaferese-procedure. Voor proefpersonen die plaatsing van een centraal veneuze katheter (CVC) nodig hebben, is een chirurgisch consult dat aangeeft dat de patiënt in aanmerking komt voor CVC-plaatsing voldoende voor inschrijving.
10. Proefpersonen moeten ermee instemmen om geen bloed, organen, sperma of sperma en eicellen te doneren voor gebruik bij andere individuen zonder dat de ontvanger op de hoogte is van blootstelling aan een genetisch gemodificeerd orgaan door de donor en op enig moment daarna is geïnformeerd over de mogelijke risico's die eraan verbonden zijn. JCAR015-infusie ontvangen.

11. Vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP1) moeten:

    A. Twee negatieve zwangerschapstesten hebben, zoals geverifieerd door de onderzoeker (één negatief serum beta-humaan choriongonadotrofine (ß-hCG) zwangerschapstestresultaat binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis cytoreductieve chemotherapie (screeningsevaluatie deel A), en één negatief serum of urine zwangerschapstest bij de deel B-screeningsevaluatie voorafgaand aan de eerste JCAR015-infusie). Ze moet akkoord gaan met een nieuwe zwangerschapstest 90 dagen na de laatste dosis JCAR015. Dit geldt zelfs als de proefpersoon echte onthouding2 van heteroseksueel contact beoefent.

    B. Ofwel verplicht u zich tot echte onthouding2 van heteroseksueel contact (dat maandelijks moet worden beoordeeld en moet door de bron worden gedocumenteerd) of stemt u ermee in om zonder onderbreking effectieve anticonceptie te gebruiken en hieraan te kunnen voldoen. Anticonceptiemethoden moeten 1 zeer effectieve en 1 aanvullende effectieve (barrière) anticonceptiemethode omvatten vanaf ten minste 28 dagen voorafgaand aan de initiële infusie van JCAR015 en tijdens de studietherapie, inclusief dosisonderbrekingen. Stopzetting van anticonceptie na dit punt moet worden besproken met een verantwoordelijke arts. Opmerking: Zeer effectieve methoden worden gedefinieerd als methoden die resulteren in een laag uitvalpercentage (dwz minder dan 1% per jaar) wanneer ze consistent en correct worden gebruikt. Hieronder volgen voorbeelden van zeer effectieve en aanvullende effectieve anticonceptiemethoden:

    - Spiraaltje (IUD)

    - Hormonaal (anticonceptiepil, injecties, implantaten)

    - Afbinden van de eileiders

    - Partner's vasectomie

    - Mannencondoom (extra effectieve methode)

    - Diafragma (extra effectieve methode)

    - Cervical Cap (aanvullende effectieve methode) c. Stem ermee in af te zien van borstvoeding tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis JCAR015.

    D. Stem ermee in om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken gedurende de gehele onderzoeksperiode (deel A tot en met 12 maanden na de laatste JCAR015-infusie).

12. Mannen die partners hebben die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een effectieve barrière-anticonceptiemethode te gebruiken gedurende de gehele onderzoeksperiode (deel A tot en met 12 maanden na de laatste JCAR015-infusie).

Aanvullende cohortspecifieke opnamecriteria

Inclusiecriteria (cohorten 1-4) 1. Recidiverende of refractaire ziekte, gedefinieerd als:

1. Eerste beenmergrecidief (eerdere complete respons (CR) duur < 18 maanden) of een volgende beenmergrecidief vanaf Complete respons (CR), OF
2. Elke beenmergterugval na allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT); proefpersonen moeten ten minste 2 maanden verwijderd zijn van HSCT op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier en van immunosuppressieve medicatie gedurende ten minste 1 maand op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (met uitzondering van laaggedoseerde steroïden (≤ 20 mg prednison of gelijkwaardig), en geen graft-versus-hostziekte (GVHD) hebben, OF
3. Refractaire acute lymfoblastische leukemie (ALL), gedefinieerd door het niet hebben bereikt van een complete respons (CR) of complete respons met onvolledig herstel van het perifere bloedbeeld (CRi) na twee pogingen tot remissie-inductie met behulp van standaard chemotherapieregimes, OF

4. Philadelphia-chromosoom-positieve (Ph+) B-cel-ALL als proefpersonen intolerant zijn voor, of niet in aanmerking komen voor, tyrosinekinaseremmer (TKI)-therapie, of progressie hebben vertoond na ten minste één lijn van TKI-therapie.

   2. Beenmerg met morfologisch bewijs van ziekte (≥ 5% blasten volgens morfologie).

   Inclusiecriteria [Ph(+) (cohort 3)] Alle proefpersonen moeten voldoen aan de inclusiecriteria beschreven voor cohort 1.

   Inclusiecriteria (alleen cohort 4) 1. Komt in aanmerking voor cohorten 1-3, maar de onderzoeker heeft besloten om blinatumomab toe te dienen als standaard ALL-therapie in plaats van andere alternatieven die zijn vermeld na leukaferese maar voorafgaand aan deel B van de therapie Inclusiecriteria (MRD-positief+ [cohort 5])

   Inclusiecriteria als Cohort 1 en 2, met uitzondering van:

   1. Beenmerg zonder morfologisch bewijs van ziekte gekenmerkt door ≤ 5% blasten door morfologie, maar met MRD gedetecteerd door flowcytometrie of qPCR met een frequentie van ≥ 1 x 10-4 na standaardzorg inductie en consolidatietherapie in CR1 of in elke volgende CR

   • Voor proefpersonen bij wie MRD alleen door flowcytometrie is gevolgd, moet een nucleïnezuurmonster van de leukemieblasten van voldoende kwaliteit beschikbaar zijn om realtime kwantitatieve PCR-primers (RQ-PCR) te genereren.

   4.2.2. Inclusiecriteria (Deel B)

   1. Voltooiing van deel A en succesvolle generatie van een JCAR015-celproduct 2. Resultaten van beenmergonderzoek volgens deel A:

1. Groep 1: Morfologisch bewijs van ziekte (≥ 5% blasten volgens morfologie)
2. Groep 2: Morfologische volledige remissie (beenmerg met < 5% blasten) met of zonder bloedbeeldherstel (CR of CRi) of een hypoplastisch, aplastisch of "herstel" beenmerg op dag 42 van Deel A 3. Eastern Cooperative Oncology Group ( ECOG) prestatiestatus tussen 0 en 2 4. Adequate orgaanfunctie, gedefinieerd als:

1. Serumcreatinine ≤ 1,5 × voor leeftijd gecorrigeerde ULN OF berekende creatinineklaring
2. (Cockcroft en Gault) > 30 ml/min/1,73 m2
3. ALAT ≤ 5 × ULN (of ≤ 8 × ULN voor personen met leukemie-infiltratie van de lever) en direct bilirubine < 2,0 mg/dl (of < 3,0 mg/dl voor personen met leukemie-infiltratie van de lever)
4. Adequate longfunctie, gedefinieerd als ≤ Graad 1 kortademigheid en SaO2 ≥ 92% op kamerlucht 5. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen die partners hebben die zwanger kunnen worden, volgen dezelfde inclusiecriteria als Deel A.

Uitsluitingscriteria:

1. Geïsoleerde terugval van extramedullaire ziekte
2. Gelijktijdig genetisch syndroom zoals Fanconi-anemie, Kostmann-syndroom, Shwachman-syndroom of elk ander bekend beenmergfalensyndroom
3. Burkitt-lymfoom/leukemie of chronische myeloïde leukemie (CML) lymfoïde blastaire crisis (p210 BCR-ABL+)

4. Eerdere maligniteit, tenzij behandeld met curatieve intentie en zonder bewijs van actieve ziekte gedurende meer dan 5 jaar vóór ondertekening van het toestemmingsformulier, met de volgende uitzonderingen:

   A. Proefpersonen met borstkanker in stadium I die volledig en met succes is behandeld en waarvoor geen therapie of alleen antihormonale therapie nodig is. b. Proefpersonen met T1N0M0- of T2N0M0-darmkanker die volledig en met succes zijn gereseceerd en die > 2 jaar voorafgaand aan de screening ziektevrij zijn c. Personen met indolente prostaatkanker, gedefinieerd als klinisch stadium T1 of T2a, Gleason-score ≤ 6 en prostaatspecifiek antigeen (PSA) < 10 ng/ml, waarvoor geen therapie of alleen antihormonale therapie nodig is d. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of carcinoom in situ van de cervix, volledig gereseceerd en zonder bewijs van actieve ziekte

5. Behandeling met een eerder gentherapieproduct
6. Actieve hepatitis B, actieve hepatitis C of een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier
7. Systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet onder controle is (gedefinieerd als het vertonen van aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie en zonder verbetering, ondanks geschikte antibiotica of andere behandeling) op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier
8. Aanwezigheid van graad II-IV (Glucksberg) of B-D (IBMTR) acute of uitgebreide chronische GVHD op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier
9. Actieve C S-betrokkenheid door maligniteit, gedefinieerd als CNS-3 volgens de NCCN-richtlijnen. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van een ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) die effectief is behandeld (gedefinieerd als één gedocumenteerde negatieve CSF-evaluatie binnen 1 maand voorafgaand aan de ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming) komen in aanmerking
10. Geschiedenis van een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen in de afgelopen 6 maanden na ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming: hartfalen van klasse III of IV zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA), cardiale angioplastiek of stenting, myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, of andere klinisch significante hartziekte
11. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch relevante CZS-pathologie zoals epilepsie, gegeneraliseerde epilepsie, parese, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, de ziekte van Parkinson, cerebellaire ziekte, organisch hersensyndroom of psychose
12. Deelname aan een onderzoeksstudie met een onderzoeksmiddel binnen 30 dagen na ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming, met uitzondering van anti-infectieuze middelen in onderzoek (bijv. Antibacterieel, antischimmelmiddel, antiviraal middel)
13. Geschiedenis van behandeling met een van muizen afgeleid biologisch product (tenzij is aangetoond dat de proefpersoon vóór of tijdens screening negatief is voor menselijke anti-muis-antilichamen [HAMA]). Voorafgaand gebruik van blinatumomab is toegestaan ​​(mits er bewijs is van CD19-expressie volgens Deel A Inclusiecriterium #4). Chimere biologische producten (bijv. rituximab) worden voor de doeleinden van dit protocol niet als murine beschouwd.
14. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen

15. Gebruik van verboden medicijnen:

    A. Steroïden: Therapeutische doses corticosteroïden (gedefinieerd als> 20 mg/dag prednison of equivalent) zijn verboden binnen 7 dagen voorafgaand aan leukaferese. Fysiologische vervangende dosering van steroïden (≤ 12 mg/m2/dag hydrocortison of equivalent [≤ 3 mg/m2/dag prednison of ≤ 0,45 mg/m2/dag dexamethason]) is toegestaan. Topische steroïden en intrathecale steroïden voor profylaxe van CZS-terugval zijn toegestaan.

    B. Allogene cellulaire therapie: Donorlymfocyteninfusies (DLI) zijn verboden binnen 4 weken voorafgaand aan leukaferese c. GVHD-therapieën: elk geneesmiddel dat binnen 4 weken voorafgaand aan leukaferese voor GVHD wordt gebruikt, bijv. calcineurineremmers, methotrexaat of andere chemotherapeutica, mycofenolaatmofetil, rapamycine, thalidomide, immunosuppressieve antilichamen (zoals anti-CD20 [rituximab], anti-TNFα, anti- IL-6, of anti-IL-6R) d. Chemotherapieën: Salvage-chemotherapie (bijv. Cytosine-arabinoside > 100 mg/m2/dag, anthracyclines en cyclofosfamide) moet ten minste 1 week voorafgaand aan leukaferese worden gestopt

16. Behandeling met alemtuzumab binnen 6 maanden voorafgaand aan leukaferese, of behandeling met clofarabine of cladribine binnen 3 maanden voorafgaand aan leukaferese
17. Ongecontroleerde medische, psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die naleving van het protocol niet mogelijk maken, zoals beoordeeld door de Onderzoeker; of onderwerp onwil of onvermogen om de procedures vereist in het protocol te volgen 4.3.2. Uitsluitingscriteria (Deel B)

Onderwerpen mogen voorafgaand aan deel B niet voldoen aan een van de volgende criteria om in aanmerking te komen:

1. Systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet onder controle is (gedefinieerd als het vertonen van aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie en zonder verbetering, ondanks geschikte antibiotica of andere behandeling)
2. Actieve CZS-betrokkenheid door maligniteit, gedefinieerd als CNS-3 volgens de NCCN-richtlijnen. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van CZS-ziekte die effectief is behandeld (gedefinieerd als één gedocumenteerde negatieve CSF-evaluatie binnen 1 maand voorafgaand aan de ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming) komen in aanmerking
3. Aanwezigheid van klinisch relevante CZS-pathologie zoals epilepsie, gegeneraliseerde epilepsie, parese, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, de ziekte van Parkinson, cerebellaire ziekte, organisch hersensyndroom of psychose
4. Aanwezigheid van graad II-IV (Glucksberg) of B-D (IBMTR) acute of uitgebreide chronische GVHD
5. Gebruik van verboden medicijnen
6. Vrouwelijke proefpersonen die een positieve zwangerschapstest in serum of urine hebben of zwanger zijn