Une étude visant à déterminer l'innocuité, la faisabilité et l'efficacité de JCAR015 chez des sujets adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B (ORBIT)

Critère d'intégration:

1. Âge ≥18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé
2. Le sujet doit comprendre et signer volontairement un formulaire de consentement éclairé (ICF) avant toute évaluation / procédure liée à l'étude.
3. Le sujet est disposé et capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole
4. Diagnostic de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à cellules B
5. Preuve de l'expression de CD19 par cytométrie en flux (sang périphérique ou moelle osseuse) ou immunohistochimie (biopsie de moelle osseuse)
6. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

7. Pas de contre-indication au cyclophosphamide. Cela inclut les sujets avec:

   • hypersensibilité au cyclophosphamide, à l'un de ses métabolites
   • infections aiguës
   • aplasie de la moelle osseuse ou dépression de la moelle osseuse avant le traitement
   • infection urinaire
   • toxicité urothéliale aiguë de la chimiothérapie cytotoxique ou de la radiothérapie
   • obstruction de l'écoulement urinaire
   • obstruction

8. Fonction organique adéquate, définie comme :

   un. Créatinine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale ajustée selon l'âge (LSN) OU clairance de la créatinine calculée (Cockcroft et Gault) > 30 mL/min/1,73 m2 b. Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 5 × LSN et bilirubine directe < 2,0 mg/dL (ou < 3,0 mg/dL pour les sujets présentant une infiltration leucémique du foie) c. Fonction pulmonaire adéquate, définie comme une dyspnée ≤ Grade 1 et une saturation en oxygène (SaO2) ≥ 92 % à l'air ambiant d. Fonction cardiaque adéquate, définie comme une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 40 % telle qu'évaluée par échocardiogramme (ECHO) ou acquisition contrôlée par absorption multiple (MUGA) réalisée dans le mois suivant la signature du formulaire de consentement éclairé

9. Accès vasculaire central ou périphérique adéquat pour la procédure de leucaphérèse. Pour les sujets nécessitant le placement d'un cathéter veineux central (CVC), une consultation chirurgicale indiquant l'admissibilité du sujet au placement du CVC est suffisante pour l'inscription.
10. Les sujets doivent accepter de ne pas donner de sang, d'organes, de sperme ou de sperme et d'ovules pour une utilisation chez d'autres personnes sans que le receveur ait connaissance de l'exposition à un organe génétiquement modifié par le donneur et ait été informé des risques potentiels qui y sont associés à tout moment après recevant une perfusion de JCAR015.

11. Les femmes en âge de procréer (FCBP1) doivent :

    un. Avoir deux tests de grossesse négatifs comme vérifié par l'investigateur (un résultat de test de grossesse sérique bêta gonadotrophine chorionique humaine (ß-hCG) négatif dans les 7 jours précédant la première dose de chimiothérapie cytoréductrice (évaluation de dépistage de la partie A), et un sérum ou urine négatif test de grossesse lors de l'évaluation de dépistage de la partie B avant la première perfusion de JCAR015). Elle doit accepter de subir un autre test de grossesse 90 jours après la dose finale de JCAR015. Ceci s'applique même si le sujet pratique une véritable abstinence2 de contact hétérosexuel.

    b. Soit s'engager à une véritable abstinence2 de contacts hétérosexuels (qui doit être réexaminée tous les mois et source documentée) ou accepter d'utiliser, et être en mesure de s'y conformer, une contraception efficace sans interruption. Les méthodes de contraception doivent inclure 1 méthode de contraception hautement efficace et 1 méthode de contraception efficace supplémentaire (barrière) d'au moins 28 jours avant la perfusion initiale de JCAR015 et pendant le traitement à l'étude, y compris les interruptions de dose. L'arrêt de la contraception après ce point doit être discuté avec un médecin responsable. Remarque : Les méthodes très efficaces sont définies comme celles qui entraînent un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte. Voici des exemples de méthodes de contraception hautement efficaces et efficaces supplémentaires :

    - Dispositif intra-utérin (DIU)

    - Hormonaux (pilule contraceptive, injections, implants)

    - Ligature des trompes

    - Vasectomie du partenaire

    - Préservatif masculin (méthode supplémentaire efficace)

    - Diaphragme (méthode efficace supplémentaire)

    - Cape cervicale (méthode supplémentaire efficace) c. Accepter de s'abstenir d'allaiter pendant la participation à l'étude et pendant au moins 90 jours après la dernière dose de JCAR015.

    d. Accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant toute la période d'étude (Partie A jusqu'à 12 mois après la dernière perfusion de JCAR015).

12. Les hommes qui ont des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive de barrière efficace pendant toute la période d'étude (Partie A jusqu'à 12 mois après la dernière perfusion de JCAR015).

Critères d'inclusion supplémentaires spécifiques à la cohorte

Critères d'inclusion (cohortes 1 à 4) 1. Maladie récidivante ou réfractaire, définie comme :

1. Première rechute de la moelle osseuse (durée de la réponse complète (RC) antérieure < 18 mois) ou toute rechute de la moelle osseuse ultérieure à partir de la réponse complète (RC), OU
2. Toute rechute de moelle osseuse après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) ; les sujets doivent être âgés d'au moins 2 mois depuis la GCSH au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé et ne pas prendre de médicaments immunosuppresseurs depuis au moins 1 mois au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (à l'exception des stéroïdes à faible dose (≤ 20 mg de prednisone ou équivalent), et n'ont pas de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD), OU
3. Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) réfractaire, définie par l'absence de réponse complète (RC) ou de réponse complète avec récupération incomplète de la numération globulaire périphérique (RCi) après deux tentatives d'induction de la rémission à l'aide de schémas de chimiothérapie standard, OU

4. LAL à cellules B à chromosome Philadelphie positif (Ph+) si les sujets sont intolérants ou inéligibles au traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI), ou ont progressé après au moins une ligne de traitement par TKI.

   2. Moelle osseuse présentant des signes morphologiques de maladie (≥ 5 % de blastes par morphologie).

   Critères d'inclusion [Ph (+) (cohorte 3)] Tous les sujets doivent répondre aux critères d'inclusion décrits pour la cohorte 1.

   Critères d'inclusion (cohorte 4 uniquement) 1. Éligible pour les cohortes 1 à 3 mais l'investigateur a décidé d'administrer le blinatumomab comme traitement standard de la LAL plutôt que les autres alternatives répertoriées après la leucaphérèse mais avant la partie B du traitement Critères d'inclusion (MRD positif+ [cohorte 5])

   Critères d'inclusion comme pour les cohortes 1 et 2, à l'exception de :

   1. Moelle osseuse sans signe morphologique de maladie caractérisée par ≤ 5 % de blastes par morphologie, mais avec MRD détectée par cytométrie en flux, ou qPCR à une fréquence ≥ 1 x 10-4 après le traitement standard d'induction et de consolidation en CR1 ou en tout CR ultérieur

   • Pour les sujets chez qui la MRD a été suivie uniquement par cytométrie en flux, un échantillon d'acide nucléique des blastes leucémiques de qualité suffisante doit être disponible pour générer des amorces de PCR quantitative en temps réel (RQ-PCR).

   4.2.2. Critères d'inclusion (Partie B)

   1. Achèvement de la partie A et génération réussie d'un produit cellulaire JCAR015 2. Résultats de l'examen de la moelle osseuse suivant la partie A :

1. Groupe 1 : Preuve morphologique de la maladie (≥ 5 % de blastes par morphologie)
2. Groupe 2 : rémission morphologique complète (moelle osseuse avec < 5 % de blastes) avec ou sans récupération de la formule sanguine (CR ou CRi) ou une moelle hypoplasique, aplasique ou de « récupération » au jour 42 de la partie A 3. Eastern Cooperative Oncology Group ( ECOG) statut de performance entre 0 et 2 4. Fonction organique adéquate, définie comme :

1. Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ajustée selon l'âge OU clairance de la créatinine calculée
2. (Cockcroft et Gault) > 30 ml/min/1,73 m2
3. ALT ≤ 5 × LSN (ou ≤ 8 × LSN pour les sujets présentant une infiltration leucémique du foie) et bilirubine directe < 2,0 mg/dL (ou < 3,0 mg/dL pour les sujets présentant une infiltration leucémique du foie)
4. Fonction pulmonaire adéquate, définie comme une dyspnée ≤ Grade 1 et SaO2 ≥ 92 % dans l'air ambiant 5. Les femmes en âge de procréer et les hommes qui ont des partenaires en âge de procréer suivent les mêmes critères d'inclusion que la partie A.

Critère d'exclusion:

1. Rechute isolée de la maladie extramédullaire
2. Syndrome génétique concomitant tel que l'anémie de Fanconi, le syndrome de Kostmann, le syndrome de Shwachman ou tout autre syndrome d'insuffisance médullaire connu
3. Lymphome/leucémie de Burkitt ou crise lymphoïde blastique de la leucémie myéloïde chronique (LMC) (p210 BCR-ABL+)

4. Malignité antérieure, à moins d'être traitée avec une intention curative et sans preuve de maladie active présente depuis > 5 ans avant la signature du formulaire de consentement éclairé, avec les exceptions suivantes :

   un. Sujets atteints d'un cancer du sein de stade I qui a été traité complètement et avec succès, ne nécessitant aucun traitement ou uniquement un traitement anti-hormonal b. Sujets atteints d'un cancer colorectal T1N0M0 ou T2N0M0 qui ont été complètement et avec succès réséqués et qui sont sans maladie depuis > 2 ans avant le dépistage c. Sujets atteints d'un cancer de la prostate indolent, défini comme stade clinique T1 ou T2a, score de Gleason ≤ 6 et antigène spécifique de la prostate (PSA) < 10 ng/mL, ne nécessitant aucun traitement ou uniquement un traitement anti-hormonal d. Sujets ayant des antécédents de carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, ou de carcinome in situ du col de l'utérus, entièrement réséqué et sans signe de maladie active

5. Traitement avec tout produit de thérapie génique antérieur
6. Hépatite B active, hépatite C active ou toute infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé
7. Infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre qui n'est pas contrôlée (définie comme présentant des signes/symptômes continus liés à l'infection et sans amélioration, malgré les antibiotiques appropriés ou un autre traitement) au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé
8. Présence d'une GVHD aiguë ou chronique étendue de grade II-IV (Glucksberg) ou B-D (IBMTR) au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé
9. Implication active du CS par malignité, définie comme CNS-3 selon les directives du NCCN. Les sujets ayant des antécédents de maladie du système nerveux central (SNC) qui ont été traités efficacement (définis comme une évaluation négative documentée du LCR dans le mois précédant la signature du formulaire de consentement éclairé) seront éligibles
10. Antécédents de l'une des affections cardiovasculaires suivantes au cours des 6 derniers mois suivant la signature du formulaire de consentement éclairé : insuffisance cardiaque de classe III ou IV telle que définie par la New York Heart Association (NYHA), angioplastie cardiaque ou pose de stent, infarctus du myocarde, angor instable, ou autre maladie cardiaque cliniquement significative
11. Antécédents ou présence de pathologies du SNC cliniquement pertinentes telles que l'épilepsie, les troubles convulsifs généralisés, la parésie, l'aphasie, les accidents vasculaires cérébraux, les lésions cérébrales graves, la démence, la maladie de Parkinson, la maladie cérébelleuse, le syndrome cérébral organique ou la psychose
12. Participation à une étude de recherche expérimentale utilisant un agent expérimental dans les 30 jours suivant la signature du formulaire de consentement éclairé, à l'exception des agents anti-infectieux expérimentaux (par exemple, antibactérien, antifongique, antiviral)
13. Antécédents de traitement avec un produit biologique d'origine murine (sauf si le sujet s'est avéré négatif pour les anticorps humains anti-souris [HAMA] avant ou pendant le dépistage). L'utilisation antérieure de blinatumomab est autorisée (à condition qu'il existe des preuves de l'expression de CD19 conformément au critère d'inclusion n° 4 de la partie A). Les produits biologiques chimériques (par exemple, le rituximab) ne sont pas considérés comme murins aux fins de ce protocole.
14. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes)

15. Utilisation de médicaments interdits :

    un. Stéroïdes : Les doses thérapeutiques de corticostéroïdes (définies comme > 20 mg/jour de prednisone ou équivalent) sont interdites dans les 7 jours précédant la leucaphérèse. La posologie physiologique de remplacement des stéroïdes (≤ 12 mg/m2/jour d'hydrocortisone ou équivalent [≤ 3 mg/m2/jour de prednisone ou ≤ 0,45 mg/m2/jour de dexaméthasone]) est autorisée. Les stéroïdes topiques et les stéroïdes intrathécaux pour la prophylaxie des rechutes du SNC sont autorisés.

    b. Thérapie cellulaire allogénique : les perfusions de lymphocytes de donneur (DLI) sont interdites dans les 4 semaines précédant la leucaphérèse c. Thérapies contre la GVHD : tout médicament utilisé pour la GVHD dans les 4 semaines précédant la leucaphérèse, p. IL-6 ou anti-IL-6R) d. Chimiothérapies : la chimiothérapie de rattrapage (p. ex., cytosine arabinoside > 100 mg/m2/jour, anthracyclines et cyclophosphamide) doit être arrêtée au moins 1 semaine avant la leucaphérèse

16. Traitement par alemtuzumab dans les 6 mois précédant la leucaphérèse, ou traitement par clofarabine ou cladribine dans les 3 mois précédant la leucaphérèse
17. Conditions médicales, psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques non contrôlées qui ne permettent pas le respect du protocole, telles qu'en jugent l'investigateur ; ou la réticence ou l'incapacité du sujet à suivre les procédures requises dans le protocole 4.3.2. Critères d'exclusion (Partie B)

Les sujets ne doivent répondre à aucun des critères suivants avant la partie B pour être considérés comme éligibles :

1. Infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre qui n'est pas contrôlée (définie comme présentant des signes/symptômes continus liés à l'infection et sans amélioration, malgré des antibiotiques appropriés ou un autre traitement)
2. Implication active du SNC par malignité, définie comme CNS-3 selon les directives du NCCN. Les sujets ayant des antécédents de maladie du SNC qui ont été traités efficacement (définis comme une évaluation négative documentée du LCR dans le mois précédant la signature du formulaire de consentement éclairé) seront éligibles
3. Présence d'une pathologie du SNC cliniquement pertinente telle que l'épilepsie, les troubles épileptiques généralisés, la parésie, l'aphasie, l'accident vasculaire cérébral, les lésions cérébrales graves, la démence, la maladie de Parkinson, la maladie cérébelleuse, le syndrome cérébral organique ou la psychose
4. Présence de grade II-IV (Glucksberg) ou B-D (IBMTR) GVHD aiguë ou chronique étendue
5. Utilisation de médicaments interdits
6. Sujets féminins qui ont un test de grossesse sérique ou urinaire positif, ou qui sont enceintes