Исследование по определению безопасности, осуществимости и эффективности JCAR015 у взрослых субъектов с острым B-клеточным лимфобластным лейкозом (ORBIT)

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет на момент подписания формы информированного согласия
2. Субъект должен понять и добровольно подписать форму информированного согласия (ICF) до проведения любых оценок/процедур, связанных с исследованием.
3. Субъект желает и может соблюдать график визита и другие требования протокола.
4. Диагностика В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ)
5. Доказательства экспрессии CD19 с помощью проточной цитометрии (периферическая кровь или костный мозг) или иммуногистохимии (биопсия костного мозга)
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2

7. Противопоказаний к циклофосфамиду нет. Сюда входят предметы с:

   • повышенная чувствительность к циклофосфамиду, любому из его метаболитов
   • острые инфекции
   • аплазия костного мозга или депрессия костного мозга до лечения
   • инфекции мочевыводящих путей
   • острая уротелиальная токсичность в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии
   • затруднение оттока мочи
   • препятствие

8. Адекватная функция органа, определяемая как:

   а. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × верхняя граница нормы с поправкой на возраст (ULN) ИЛИ расчетный клиренс креатинина (Cockcroft and Gault) > 30 мл/мин/1,73 м2 б. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 5 × ВГН и прямой билирубин < 2,0 мг/дл (или < 3,0 мг/дл для пациентов с лейкемической инфильтрацией печени) c. Адекватная функция легких, определяемая как одышка ≤ 1 степени и насыщение кислородом (SaO2) ≥ 92% на комнатном воздухе d. Адекватная сердечная функция, определяемая как фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 40%, по оценке эхокардиограммы (ЭХО) или регистрации с множественным поглощением (MUGA), выполненной в течение 1 месяца после подписания формы информированного согласия.

9. Адекватный центральный или периферический сосудистый доступ для процедуры лейкафереза. Для субъектов, нуждающихся в установке центрального венозного катетера (ЦВК), для зачисления достаточно хирургической консультации, указывающей, что субъект имеет право на установку ЦВК.
10. Субъекты должны согласиться не сдавать кровь, органы, сперму или сперму, а также яйцеклетки для использования другими людьми, не зная реципиента о контакте донора с генетически модифицированным органом и не будучи проинформированы о потенциальных рисках, связанных с этим, в любой момент после получающих инфузию JCAR015.

11. Женщины детородного возраста (FCBP1) должны:

    а. иметь два отрицательных теста на беременность, подтвержденных исследователем (один отрицательный результат теста на беременность с бета-хорионическим гонадотропином человека (ß-ХГЧ) в сыворотке в течение 7 дней до первой дозы циторедуктивной химиотерапии (скрининговая оценка части А), и один отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче тест на беременность во время скрининговой оценки части B перед первой инфузией JCAR015). Она должна согласиться на повторный тест на беременность через 90 дней после последней дозы JCAR015. Это применимо, даже если субъект практикует истинное воздержание2 от гетеросексуальных контактов.

    б. Либо обязуйтесь по-настоящему воздерживаться2 от гетеросексуальных контактов (что должно пересматриваться ежемесячно и подтверждаться документально), либо согласиться на использование эффективных средств контрацепции и быть в состоянии соблюдать их без перерыва. Методы контрацепции должны включать 1 высокоэффективный и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод контрацепции по крайней мере за 28 дней до начальной инфузии JCAR015 и во время исследуемой терапии, включая перерывы в дозировке. Прекращение контрацепции после этого момента следует обсудить с ответственным врачом. Примечание. Под высокоэффективными методами понимаются методы, дающие низкий уровень отказов (т. е. менее 1 % в год) при последовательном и правильном использовании. Ниже приведены примеры высокоэффективных и дополнительных эффективных методов контрацепции:

    - Внутриматочная спираль (ВМС)

    - Гормональные (противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты)

    - перевязка маточных труб

    - Вазэктомия партнера

    - Мужской презерватив (дополнительный эффективный метод)

    - Диафрагма (дополнительный эффективный метод)

    - Цервикальный колпачок (дополнительный эффективный метод) c. Согласитесь воздерживаться от грудного вскармливания во время участия в исследовании и в течение не менее 90 дней после последней дозы JCAR015.

    д. Согласитесь использовать высокоэффективные методы контрацепции в течение всего периода исследования (часть А в течение 12 месяцев после последней инфузии JCAR015).

12. Мужчины, у которых есть партнерши детородного возраста, должны дать согласие на использование эффективного метода барьерной контрацепции в течение всего периода исследования (часть А в течение 12 месяцев после последней инфузии JCAR015).

Дополнительные критерии включения в когорту

Критерии включения (группы 1-4) 1. Рецидив или рефрактерное заболевание, определяемое как:

1. Первый костномозговой рецидив (продолжительность предшествующего полного ответа (ПО) <18 месяцев) или любой последующий костномозговой рецидив после полного ответа (ПО), ИЛИ
2. Любой рецидив костного мозга после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК); субъекты должны быть не менее 2 месяцев после ТГСК на момент подписания формы информированного согласия и не принимать иммунодепрессанты в течение как минимум 1 месяца на момент подписания формы информированного согласия (за исключением низких доз стероидов (≤ 20 мг преднизолона). или аналогичный) и не имеют реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), ИЛИ
3. Рефрактерный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), определяемый отсутствием полного ответа (ПО) или полного ответа с неполным восстановлением анализа периферической крови (ПО) после двух попыток индукции ремиссии с использованием стандартных схем химиотерапии, ИЛИ

4. Положительный (Ph+) В-клеточный ОЛЛ с филадельфийской хромосомой, если субъекты не переносят или не подходят для терапии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК), или у них наблюдается прогрессирование после как минимум одной линии терапии ИТК.

   2. Костный мозг с морфологическими признаками заболевания (≥ 5% бластов по морфологии).

   Критерии включения [Ph(+) (Когорта 3)] Все субъекты должны соответствовать критериям включения, описанным для когорты 1.

   Критерии включения (только когорта 4) 1. Приемлемо для когорт 1-3, но исследователь решил назначить блинатумомаб в качестве стандартной терапии ОЛЛ, а не другие альтернативы, перечисленные после лейкафереза, но до части B терапии Критерии включения (MRD Positive+ [Когорта 5])

   Критерии включения такие же, как для когорт 1 и 2, за исключением:

   1. Костный мозг без морфологических признаков заболевания, характеризующийся ≤ 5% бластов по морфологии, но с MRD, обнаруженным с помощью проточной цитометрии или количественной ПЦР с частотой ≥ 1 x 10-4 после стандартной индукционной терапии и консолидирующей терапии в CR1 или в любой последующий CR

   • Для субъектов, у которых MRD отслеживалась только с помощью проточной цитометрии, должен быть доступен образец нуклеиновой кислоты бластов лейкемии достаточного качества для создания праймеров для количественной ПЦР в реальном времени (RQ-PCR).

   4.2.2. Критерии включения (Часть B)

   1. Завершение части А и успешное создание клеточного продукта JCAR015. 2. Результаты исследования костного мозга после части А:

1. Группа 1: Морфологические признаки заболевания (≥ 5% бластов по морфологии)
2. Группа 2: морфологическая полная ремиссия (костный мозг с < 5% бластов) с восстановлением или без восстановления анализа крови (CR или CRi) или гипопластическим, апластическим или «восстановлением» костного мозга на 42-й день части A 3. Восточная кооперативная онкологическая группа ( ECOG) функциональное состояние от 0 до 2 4. Адекватная функция органа, определяемая как:

1. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН с поправкой на возраст ИЛИ расчетный клиренс креатинина
2. (Кокрофт и Голт) > 30 мл/мин/1,73 м2
3. АЛТ ≤ 5 × ВГН (или ≤ 8 × ВГН для пациентов с лейкемической инфильтрацией печени) и прямой билирубин < 2,0 мг/дл (или < 3,0 мг/дл для субъектов с лейкемической инфильтрацией печени)
4. Адекватная функция легких, определяемая как одышка ≤ 1 степени и SaO2 ≥ 92% на комнатном воздухе.

Критерий исключения:

1. Изолированный рецидив экстрамедуллярного заболевания
2. Сопутствующий генетический синдром, такой как анемия Фанкони, синдром Костманна, синдром Швахмана или любой другой известный синдром недостаточности костного мозга.
3. Лимфома/лейкемия Беркитта или хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ) лимфоидный бластный криз (p210 BCR-ABL+)

4. Злокачественное новообразование в анамнезе, за исключением случаев лечения с лечебной целью и отсутствия признаков активного заболевания в течение > 5 лет до подписания формы информированного согласия, за следующими исключениями:

   а. Субъекты с раком молочной железы стадии I, который был полностью и успешно вылечен, не требуя терапии или только антигормональной терапии b. Субъекты с колоректальным раком T1N0M0 или T2N0M0, которым была проведена полная и успешная резекция и у которых до скрининга не было признаков заболевания в течение > 2 лет до скрининга c. Субъекты с индолентным раком предстательной железы, определяемым как клиническая стадия T1 или T2a, сумма баллов по шкале Глисона ≤ 6 и уровень простатспецифического антигена (PSA) < 10 нг/мл, не требующие терапии или только антигормональной терапии d. Субъекты с базальноклеточным или плоскоклеточным раком кожи в анамнезе или карциномой in situ шейки матки, полностью резецированные и без признаков активного заболевания.

5. Лечение любым предшествующим продуктом генной терапии
6. Активный гепатит B, активный гепатит C или любая инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) на момент подписания формы информированного согласия
7. Системная грибковая, бактериальная, вирусная или другая инфекция, которая не контролируется (определяется как наличие продолжающихся признаков/симптомов, связанных с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики или другое лечение) на момент подписания формы информированного согласия.
8. Наличие острой или обширной хронической РТПХ II-IV степени (Glucksberg) или B-D (IBMTR) на момент подписания формы информированного согласия
9. Активное поражение CS злокачественным новообразованием, определяемое как ЦНС-3 в соответствии с рекомендациями NCCN. Субъекты с заболеванием центральной нервной системы (ЦНС) в анамнезе, которое было эффективно вылечено (определяется как одно документально подтвержденное отрицательное исследование ЦСЖ в течение 1 месяца до подписания формы информированного согласия), будут иметь право на участие.
10. История любого из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 6 месяцев после подписания формы информированного согласия: сердечная недостаточность класса III или IV по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), ангиопластика или стентирование сердца, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, или другое клинически значимое заболевание сердца
11. История или наличие клинически значимой патологии ЦНС, такой как эпилепсия, генерализованное судорожное расстройство, парез, афазия, инсульт, тяжелые травмы головного мозга, деменция, болезнь Паркинсона, мозжечковая болезнь, органический мозговой синдром или психоз
12. Участие в исследовательском исследовании с использованием исследуемого агента в течение 30 дней после подписания формы информированного согласия, за исключением исследуемых противоинфекционных агентов (например, антибактериальных, противогрибковых, противовирусных)
13. Лечение биологическим продуктом мышиного происхождения в анамнезе (если до или во время скрининга не было доказано, что у субъекта отрицательный результат на человеческие антимышиные антитела [HAMA]). Предварительное использование блинатумомаба разрешено (при наличии доказательств экспрессии CD19 в соответствии с Критерием включения № 4 части A). Химерные биологические продукты (например, ритуксимаб) не считаются мышиными для целей настоящего протокола.
14. Беременные или кормящие (кормящие) женщины

15. Применение запрещенных препаратов:

    а. Стероиды: Терапевтические дозы кортикостероидов (определяемые как > 20 мг/день преднизолона или эквивалента) запрещены в течение 7 дней до лейкафереза. Допускается физиологическая заместительная доза стероидов (≤ 12 мг/м2/день гидрокортизона или эквивалента [≤ 3 мг/м2/день преднизона или ≤ 0,45 мг/м2/день дексаметазона]). Разрешены топические стероиды и интратекальные стероиды для профилактики рецидивов ЦНС.

    б. Аллогенная клеточная терапия: Инфузии донорских лимфоцитов (ДЛИ) запрещены в течение 4 недель до лейкафереза ​​c. Терапия РТПХ: любой препарат, применяемый при РТПХ в течение 4 недель до лейкафереза, например, ингибиторы кальциневрина, метотрексат или другие химиотерапевтические препараты, микофенолят мофетил, рапамицин, талидомид, иммуносупрессивные антитела (такие как анти-CD20 [ритуксимаб], анти-TNFα, анти- IL-6 или анти-IL-6R) d. Химиотерапия: Химиотерапия спасения (например, цитозинарабинозид > 100 мг/м2/день, антрациклины и циклофосфамид) должна быть прекращена по крайней мере за 1 неделю до лейкафереза.

16. Лечение алемтузумабом в течение 6 месяцев до лейкафереза ​​или лечение клофарабином или кладрибином в течение 3 месяцев до лейкафереза
17. Неконтролируемые медицинские, психологические, семейные, социальные или географические условия, которые не позволяют соблюдать протокол, по мнению исследователя; или нежелание или неспособность субъекта следовать процедурам, требуемым в протоколе 4.3.2. Критерии исключения (Часть B)

Субъекты не должны соответствовать ни одному из следующих критериев до части B, чтобы считаться подходящими:

1. Системная грибковая, бактериальная, вирусная или другая инфекция, которая не контролируется (определяется как наличие продолжающихся признаков/симптомов, связанных с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики или другое лечение)
2. Активное поражение ЦНС злокачественным новообразованием, определяемое как ЦНС-3 в соответствии с рекомендациями NCCN. Субъекты с заболеванием ЦНС в анамнезе, которое было эффективно вылечено (определяется как одна документально отрицательная оценка ЦСЖ в течение 1 месяца до подписания формы информированного согласия), будут иметь право на участие.
3. Наличие клинически значимой патологии ЦНС, такой как эпилепсия, генерализованное судорожное расстройство, парез, афазия, инсульт, тяжелые травмы головного мозга, деменция, болезнь Паркинсона, мозжечковая болезнь, органический мозговой синдром или психоз
4. Наличие острой или обширной хронической РТПХ II-IV степени (Glucksberg) или B-D (IBMTR)
5. Использование запрещенных препаратов
6. Субъекты женского пола с положительным тестом на беременность в сыворотке или моче или беременные