Tutkimus JCAR015:n turvallisuuden, toteutettavuuden ja tehokkuuden määrittämiseksi aikuisilla potilailla, joilla on B-solujen akuutti lymfoblastinen leukemia (ORBIT)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä
2. Tutkittavan on ymmärrettävä ja vapaaehtoisesti allekirjoitettava tietoinen suostumuslomake (ICF) ennen tutkimukseen liittyvien arvioiden/menettelyjen suorittamista
3. Tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan opintovierailuaikataulua ja muita protokollavaatimuksia
4. B-solujen akuutin lymfoblastisen leukemian (ALL) diagnoosi
5. Todisteet CD19:n ilmentymisestä virtaussytometrian (perifeerinen veri tai luuydin) tai immunohistokemian (luuytimen biopsia) kautta
6. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2

7. Ei vasta-aiheita syklofosfamidille. Tämä sisältää aiheita, joissa on:

   • yliherkkyys syklofosfamidille, jollekin sen metaboliiteille
   • akuutteja infektioita
   • luuytimen aplasia tai luuytimen lama ennen hoitoa
   • virtsatieinfektio
   • akuutti uroteelitoksisuus sytotoksisesta kemoterapiasta tai sädehoidosta
   • virtsan ulosvirtauksen estäminen
   • estäminen

8. Riittävä elimen toiminta, joka määritellään seuraavasti:

   a. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × iän mukaan sovitettu normaalin yläraja (ULN) TAI laskettu kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft ja Gault) > 30 ml/min/1,73 m2 b. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 5 × ULN ja suora bilirubiini < 2,0 mg/dl (tai < 3,0 mg/dl potilailla, joilla on maksan leukeeminen infiltraatio) c. Riittävä keuhkojen toiminta, määriteltynä ≤ asteen 1 hengenahdistus ja happisaturaatio (SaO2) ≥ 92 % huoneilmasta d. Riittävä sydämen toiminta, joka määritellään vasemman kammion ejektiofraktioksi (LVEF) ≥ 40 % määritettynä sydämen kaikututkimuksella (ECHO) tai moninkertaisella sisäänoton porttikerroksella (MUGA) tehtynä kuukauden sisällä tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta

9. Riittävä keskus- tai perifeerinen vaskulaarinen pääsy leukafereesitoimenpiteeseen. Koehenkilöille, jotka tarvitsevat keskuslaskimokatetrin (CVC) asennuksen, kirurginen konsultaatio, joka osoittaa potilaan kelpoisuuden CVC-sijoitukseen, riittää ilmoittautumiseen.
10. Tutkittavien on suostuttava olemaan luovuttamatta verta, elimiä, siittiöitä tai siemennestettä ja munasoluja muiden henkilöiden käyttöön ilman vastaanottajan tietoa luovuttajan altistumisesta geneettisesti muunnetulle elimelle ja heille on kerrottu siihen liittyvistä mahdollisista riskeistä milloin tahansa sen jälkeen. saavat JCAR015-infuusion.

11. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (FCBP1) on:

    a. Sinulla on kaksi negatiivista raskaustestiä, jotka tutkija on vahvistanut (yksi negatiivinen seerumin beeta ihmisen koriongonadotropiinin (ß-hCG) raskaustestin tulos 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä sytoreduktiivisen kemoterapian annosta (osan A seulontaarviointi) ja yksi negatiivinen seerumi tai virtsa raskaustesti osan B seulontaarvioinnissa ennen ensimmäistä JCAR015-infuusiota). Hänen on suostuttava uuteen raskaustestiin 90 päivää viimeisen JCAR015-annoksen jälkeen. Tämä pätee, vaikka tutkittava harjoittaisi todellista pidättymistä2 heteroseksuaalisesta kontaktista.

    b. Joko sitoutuu todelliseen pidättäytymiseen2 heteroseksuaalisista kontakteista (joka tulee tarkistaa kuukausittain ja lähteä dokumentoimaan) tai suostua käyttämään tehokasta ehkäisyä ja pystyä noudattamaan sitä keskeytyksettä. Ehkäisymenetelmiin on kuuluttava 1 erittäin tehokas ja 1 ylimääräinen tehokas (este)ehkäisymenetelmä vähintään 28 päivää ennen JCAR015-alkuinfuusiota ja tutkimushoidon aikana, mukaan lukien annoksen keskeytykset. Ehkäisyn lopettamisesta tämän jälkeen tulee keskustella asiasta vastaavan lääkärin kanssa. Huomautus: Erittäin tehokkaat menetelmät määritellään sellaisiksi, jotka johtavat alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein. Seuraavassa on esimerkkejä erittäin tehokkaista ja tehokkaista lisäehkäisymenetelmistä:

    - Kohdunsisäinen laite (IUD)

    - Hormonaaliset (ehkäisypillerit, ruiskeet, implantit)

    - Munasolujen ligaation

    - Kumppanin vasektomia

    - Miesten kondomi (tehokas lisämenetelmä)

    - Kalvo (tehokas lisämenetelmä)

    - Kohdunkaulan korkki (tehokas lisämenetelmä) c. Sitoudu olemaan imettämättä tutkimukseen osallistumisen aikana ja vähintään 90 päivää viimeisen JCAR015-annoksen jälkeen.

    d. Sitoudu käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimusjakson ajan (osa A - 12 kuukautta viimeisen JCAR015-infuusion jälkeen).

12. Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä olevia kumppaneita, on suostuttava käyttämään tehokasta esteehkäisymenetelmää koko tutkimusjakson ajan (osa A - 12 kuukautta viimeisen JCAR015-infuusion jälkeen).

Kohorttikohtaiset lisäkriteerit

Sisällyttämiskriteerit (kohortit 1–4) 1. Relapsoitunut tai refraktaarinen sairaus, joka määritellään seuraavasti:

1. Ensimmäinen luuytimen relapsi (aiemmin täydellisen vasteen (CR) kesto < 18 kuukautta) tai mikä tahansa myöhempi luuytimen uusiutuminen täydellisestä vasteesta (CR), TAI
2. Mikä tahansa luuytimen uusiutuminen allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT) jälkeen; koehenkilöiden on oltava vähintään 2 kuukautta HSCT:stä tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä ja poissa immunosuppressanteista lääkkeistä vähintään kuukauden ajan tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä (lukuun ottamatta pieniannoksisia steroideja (≤ 20 mg prednisonia). tai vastaava), eikä heillä ole GVHD (Graft versus host -tauti), TAI
3. Refractory akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL), joka määritellään siten, että se ei ole saavuttanut täydellistä vastetta (CR) tai täydellistä vastetta, jossa perifeerisen verenkuvan palautuminen on epätäydellistä (CRi) kahden remissioinduktioyrityksen jälkeen käyttämällä tavanomaisia ​​kemoterapiahoitoja, TAI

4. Philadelphia-kromosomipositiivinen (Ph+) B-solu ALL, jos koehenkilöt eivät siedä tyrosiinikinaasi-inhibiittorihoitoa tai eivät kelpaa siihen tai ovat edenneet vähintään yhden TKI-hoidon jälkeen.

   2. Luuydin, jossa on morfologisia merkkejä sairaudesta (≥ 5 % blasteja morfologian mukaan).

   Osallistumiskriteerit [Ph(+) (kohortti 3)] Kaikkien koehenkilöiden on täytettävä kohortille 1 kuvatut osallistumiskriteerit.

   Inkluusiokriteerit (vain kohortti 4) 1. Soveltuu kohortteihin 1–3, mutta tutkija on päättänyt antaa blinatumomabia tavanomaisena ALL-hoitona mieluummin kuin muita vaihtoehtoja, jotka on lueteltu leukafereesin jälkeen, mutta ennen hoidon inkluusiokriteerien B osaa (MRD Positive+ [Kohortti 5])

   Sisällyttämiskriteerit kuten kohorttien 1 ja 2 osalta, lukuun ottamatta seuraavia:

   1. Luuydin ilman morfologisia todisteita sairaudesta, joka luonnehtii ≤ 5 % blasteja morfologian perusteella, mutta MRD havaitaan virtaussytometrillä tai qPCR:llä taajuudella ≥ 1 x 10-4 hoidon induktio- ja konsolidointihoidon jälkeen CR1:ssä tai mikä tahansa myöhempi CR

   • Koehenkilöille, joilla MRD:tä on seurattu vain virtaussytometrialla, riittävän laadukas nukleiinihapponäyte leukemiablasteista on oltava saatavilla reaaliaikaisten kvantitatiivisten PCR- (RQ-PCR) -alukkeiden muodostamiseksi.

   4.2.2. Sisällyttämiskriteerit (osa B)

   1. Osan A suorittaminen ja JCAR015-solutuotteen onnistunut luominen 2. Tulokset osan A mukaisesta luuydintutkimuksesta:

1. Ryhmä 1: Morfologiset todisteet sairaudesta (≥ 5 % blasteja morfologian mukaan)
2. Ryhmä 2: Morfologinen täydellinen remissio (luuydin < 5 % blastien kanssa) tai ilman verenkuvan palautumista (CR tai CRi) tai hypoplastinen, aplastinen tai "toipuva" luuydin osan A 3 päivänä 42. East Cooperative Oncology Group ( ECOG) suorituskykytila ​​välillä 0–2 4. Riittävä elimen toiminta, joka määritellään seuraavasti:

1. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × iän mukaan sovitettu ULN TAI laskettu kreatiniinipuhdistuma
2. (Cockcroft ja Gault) > 30 ml/min/1,73 m2
3. ALAT ≤ 5 × ULN (tai ≤ 8 × ULN potilailla, joilla on maksan leukeeminen infiltraatio) ja suora bilirubiini < 2,0 mg/dl (tai < 3,0 mg/dl potilailla, joilla on maksan leukeeminen infiltraatio)
4. Riittävä keuhkojen toiminta, määriteltynä ≤ asteen 1 hengenahdistus ja SaO2 ≥ 92 % huoneilmasta 5. Hedelmällisessä iässä olevat naiset ja miehet, joilla on hedelmällisessä iässä olevia kumppaneita, noudattavat samoja mukaanottokriteereitä kuin A osa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Eristetty ekstramedullaarisen taudin uusiutuminen
2. Samanaikainen geneettinen oireyhtymä, kuten Fanconin anemia, Kostmannin oireyhtymä, Shwachmanin oireyhtymä tai mikä tahansa muu tunnettu luuytimen vajaatoiminnan oireyhtymä
3. Burkittin lymfooma/leukemia tai krooninen myelooinen leukemia (CML) lymfoidiblastikriisi (p210 BCR-ABL+)

4. Aiempi pahanlaatuinen syöpä, ellei sitä ole hoidettu parantavalla tarkoituksella ja ilman näyttöä aktiivisesta sairaudesta yli 5 vuoteen ennen tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamista, seuraavin poikkeuksin:

   a. Potilaat, joilla on I vaiheen rintasyöpä, joka on hoidettu täysin ja menestyksekkäästi, eikä se vaadi hoitoa tai vain antihormonaalista hoitoa b. Koehenkilöt, joilla on T1N0M0 tai T2N0M0 paksusuolensyöpä, jotka on leikattu täydellisesti ja onnistuneesti ja jotka ovat olleet taudista vapaat > 2 vuotta ennen seulontaa c. Potilaat, joilla on indolentti eturauhassyöpä, määritelty kliiniseksi vaiheeksi T1 tai T2a, Gleason-pisteet ≤ 6 ja eturauhasspesifinen antigeeni (PSA) < 10 ng/ml, jotka eivät tarvitse hoitoa tai vain antihormonaalista hoitoa d. Potilaat, joilla on ollut ihon tyvisolu- tai okasolusyöpä tai kohdunkaulan in situ karsinooma, kokonaan resektoitu ja joilla ei ole merkkejä aktiivisesta sairaudesta

5. Hoito millä tahansa aikaisemmalla geeniterapiatuotteella
6. Aktiivinen hepatiitti B, aktiivinen hepatiitti C tai mikä tahansa ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä
7. Systeeminen sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio, jota ei ole saatu hallintaan (määriteltynä jatkuvat infektioon liittyvät merkit/oireet ilman paranemista asianmukaisista antibiooteista tai muusta hoidosta huolimatta) tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä
8. Asteen II-IV (Glucksberg) tai B-D (IBMTR) akuutti tai laaja krooninen GVHD:n olemassaolo tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä
9. Aktiivinen CS-osallistuminen pahanlaatuisuuden vuoksi, määritelty CNS-3:ksi NCCN-ohjeiden mukaan. Koehenkilöt, joilla on keskushermoston sairaus, joka on hoidettu tehokkaasti (määritelty yhdeksi dokumentoiduksi negatiiviseksi CSF-arvioksi kuukauden sisällä ennen tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamista), ovat kelpoisia.
10. Jos sinulla on ollut jokin seuraavista sydän- ja verisuonisairauksista viimeisen 6 kuukauden aikana tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta: New York Heart Associationin (NYHA) määrittelemä luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, sydämen angioplastia tai stentointi, sydäninfarkti, epästabiili angina, tai muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus
11. Kliinisesti merkittävä keskushermoston patologia, kuten epilepsia, yleistynyt kohtaushäiriö, pareesi, afasia, aivohalvaus, vakava aivovamma, dementia, Parkinsonin tauti, pikkuaivotauti, orgaaninen aivosyndrooma tai psykoosi
12. Osallistuminen tutkittavaan tutkimukseen käyttämällä tutkittavaa ainetta 30 päivän kuluessa tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta, lukuun ottamatta tutkittavia infektiolääkkeitä (esim. bakteeri-, sieni-, viruslääke)
13. Aiempi hoito hiirestä saadulla biologisella tuotteella (ellei kohteen ole osoitettu olevan negatiivinen ihmisen anti-hiirivasta-aineille [HAMA] ennen seulontaa tai sen aikana). Blinatumomabin aikaisempi käyttö on sallittua (edellyttäen, että CD19:n ilmentymisestä on näyttöä osan A sisällyttämiskriteerin nro 4 mukaisesti). Kimeerisiä biologisia tuotteita (esim. rituksimabi) ei pidetä hiirieläiminä tässä protokollassa.
14. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset

15. Kiellettyjen lääkkeiden käyttö:

    a. Steroidit: Kortikosteroidien terapeuttiset annokset (määritelty > 20 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa) on kielletty 7 päivää ennen leukafereesia. Steroidien fysiologinen korvausannostus (≤ 12 mg/m2/vrk hydrokortisonia tai vastaava [≤ 3 mg/m2/vrk prednisoni tai ≤ 0,45 mg/m2/vrk deksametasoni]) on sallittu. Paikalliset steroidit ja intratekaaliset steroidit keskushermoston uusiutumisen ehkäisyyn ovat sallittuja.

    b. Allogeeninen soluterapia: Luovuttajien lymfosyytti-infuusiot (DLI) on kielletty 4 viikkoa ennen leukafereesia c. GVHD-hoidot: Mikä tahansa lääke, jota käytetään GVHD:hen 4 viikon aikana ennen leukafereesia, esim. kalsineuriinin estäjät, metotreksaatti tai muut kemoterapeuttiset aineet, mykofenolaattimofetiili, rapamysiini, talidomidi, immunosuppressiiviset vasta-aineet (kuten anti-CDNF20, anti-TNF20 IL-6 tai anti-IL-6R) d. Kemoterapiat: Pelastava kemoterapia (esim. sytosiiniarabinosidi > 100 mg/m2/vrk, antrasykliinit ja syklofosfamidi) on lopetettava vähintään 1 viikko ennen leukafereesia

16. Alemtutsumabihoito 6 kuukauden sisällä ennen leukafereesia tai hoito klofarabiinilla tai kladribiinilla 3 kuukauden sisällä ennen leukafereesia
17. Hallitsemattomat lääketieteelliset, psykologiset, perheeseen liittyvät, sosiologiset tai maantieteelliset olosuhteet, jotka eivät salli protokollan noudattamista, tutkijan arvioiden mukaan; tai kohteen haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa pöytäkirjassa vaadittuja menettelyjä 4.3.2. Poissulkemiskriteerit (osa B)

Tutkittavat eivät saa täyttää mitään seuraavista kriteereistä ennen osaa B, jotta ne voidaan katsoa kelpoisiksi:

1. Systeeminen sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio, jota ei saada hallintaan (määritelty jatkuvaksi infektioon liittyviksi merkeiksi/oireiksi, jotka eivät parane asianmukaisista antibiooteista tai muusta hoidosta huolimatta)
2. Aktiivinen keskushermostovaikutus pahanlaatuisuuden vuoksi, joka määritellään CNS-3:ksi NCCN:n ohjeiden mukaan. Potilaat, joilla on aiemmin ollut keskushermostosairaus, joka on hoidettu tehokkaasti (määritelty yhdeksi dokumentoiduksi negatiiviseksi CSF-arvioksi kuukauden sisällä ennen tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamista), ovat kelpoisia.
3. Kliinisesti merkittävä keskushermoston patologia, kuten epilepsia, yleistynyt kohtaushäiriö, pareesi, afasia, aivohalvaus, vakavat aivovammat, dementia, Parkinsonin tauti, pikkuaivotauti, orgaaninen aivosyndrooma tai psykoosi
4. Asteen II-IV (Glucksberg) tai B-D (IBMTR) akuutti tai laaja krooninen GVHD
5. Kiellettyjen lääkkeiden käyttö
6. Naishenkilöt, joilla on positiivinen seerumi- tai virtsaraskaustesti tai jotka ovat raskaana