En studie for å bestemme sikkerhet, gjennomførbarhet og effekt av JCAR015 hos voksne personer med akutt B-celle lymfatisk leukemi (ORBIT)

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥18 år på tidspunktet for signering av skjemaet for informert samtykke
2. Emnet må forstå og frivillig signere et informert samtykkeskjema (ICF) før eventuelle studierelaterte vurderinger/prosedyrer utføres
3. Emnet er villig og i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav
4. Diagnose av B-celle akutt lymfatisk leukemi (ALL)
5. Bevis på CD19-ekspresjon via flowcytometri (perifert blod eller benmarg) eller immunhistokjemi (benmargsbiopsi)
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2

7. Ingen kontraindikasjoner for cyklofosfamid. Dette inkluderer fag med:

   • overfølsomhet overfor cyklofosfamid, noen av dets metabolitter
   • akutte infeksjoner
   • benmargsaplasi eller benmargsdepresjon før behandling
   • urinveisinfeksjon
   • akutt urotelial toksisitet fra cytotoksisk kjemoterapi eller strålebehandling
   • obstruksjon av urinutløp
   • hindring

8. Tilstrekkelig organfunksjon, definert som:

   en. Serumkreatinin ≤ 1,5 × aldersjustert øvre normalgrense (ULN) ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft og Gault) > 30 ml/min/1,73 m2 b. Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 5 × ULN og direkte bilirubin < 2,0 mg/dL (eller < 3,0 mg/dL for personer med leukemisk infiltrasjon av leveren) c. Tilstrekkelig lungefunksjon, definert som ≤ Grad 1 dyspné og oksygenmetning (SaO2) ≥ 92 % på romluft d. Tilstrekkelig hjertefunksjon, definert som venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 40 % vurdert ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple uptake gated acquisition (MUGA) utført innen 1 måned etter signering av skjemaet for informert samtykke

9. Tilstrekkelig sentral eller perifer vaskulær tilgang for leukafereseprosedyre. For personer som trenger plassering av sentralt venekateter (CVC), er en kirurgisk konsultasjon som indikerer at forsøkspersonen er kvalifisert for CVC-plassering tilstrekkelig for påmelding.
10. Forsøkspersonene må samtykke i å ikke donere blod, organer, sædceller eller sæd og eggceller for bruk hos andre individer uten mottakerens kunnskap om eksponering for et genmodifisert organ av giveren og etter å ha blitt informert om potensielle risikoer forbundet med det på noe tidspunkt etter mottar JCAR015 infusjon.

11. Kvinner i fertil alder (FCBP1) må:

    en. Ha to negative graviditetstester som bekreftet av etterforskeren (ett negativt serum beta humant koriongonadotropin (ß-hCG) graviditetstestresultat innen 7 dager før den første dosen av cytoreduktiv kjemoterapi (del A screeningsevaluering), og en negativ serum eller urin graviditetstest ved del B-screeningsevaluering før første JCAR015-infusjon). Hun må godta å ta en ny graviditetstest 90 dager etter siste JCAR015-dose. Dette gjelder selv om forsøkspersonen praktiserer ekte avholdenhet2 fra heteroseksuell kontakt.

    b. Enten forplikte seg til ekte avholdenhet2 fra heteroseksuell kontakt (som må gjennomgås månedlig og kildedokumenteres) eller godta å bruke, og være i stand til å overholde, effektiv prevensjon uten avbrudd. Prevensjonsmetoder må inkludere 1 svært effektiv og 1 ekstra effektiv (barriere) prevensjonsmetode fra minst 28 dager før JCAR015 initial infusjon og under studiebehandlingen inkludert doseavbrudd. Seponering av prevensjon etter dette punktet bør diskuteres med ansvarlig lege. Merk: Svært effektive metoder er definert som de som resulterer i lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når de brukes konsekvent og riktig. Følgende er eksempler på svært effektive og ekstra effektive prevensjonsmetoder:

    - Intrauterin enhet (IUD)

    - Hormonell (p-piller, injeksjoner, implantater)

    - Tubal ligering

    - Partners vasektomi

    - Mannlig kondom (ekstra effektiv metode)

    - Diafragma (ekstra effektiv metode)

    - Cervical Cap (ekstra effektiv metode) c. Godta å avstå fra amming under studiedeltakelse og i minst 90 dager etter siste dose av JCAR015.

    d. Godta å bruke svært effektive prevensjonsmetoder under hele studieperioden (del A til og med 12 måneder etter siste JCAR015-infusjon).

12. Menn som har partnere i fertil alder må godta å bruke en effektiv barriereprevensjonsmetode under hele studieperioden (del A til og med 12 måneder etter den siste JCAR015-infusjonen).

Ytterligere kohortspesifikke inkluderingskriterier

Inklusjonskriterier (Kohorter 1-4) 1. Tilbakefallende eller refraktær sykdom, definert som:

1. Første tilbakefall av benmarg (tidligere varighet av fullstendig respons (CR) < 18 måneder) eller ethvert påfølgende tilbakefall av benmarg fra fullstendig respons (CR), ELLER
2. Ethvert tilbakefall av benmarg etter allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT); forsøkspersonene må være minst 2 måneder fra HSCT på tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema og fri for immunsuppressiv medisin i minst 1 måned på tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema (med unntak av lavdosesteroider (≤ 20 mg prednison) eller tilsvarende), og har ingen graft versus host sykdom (GVHD), ELLER
3. Refraktær akutt lymfatisk leukemi (ALL), definert ved ikke å ha oppnådd en fullstendig respons (CR) eller komplett respons med ufullstendig perifer blodtelling (CRi) etter to forsøk på remisjonsinduksjon ved bruk av standard kjemoterapiregimer, ELLER

4. Philadelphia-kromosompositiv (Ph+) B-celle ALL hvis forsøkspersoner er intolerante for, eller ikke kvalifisert for, behandling med tyrosinkinasehemmere (TKI), eller har utviklet seg etter minst én linje med TKI-behandling.

   2. Benmarg med morfologiske tegn på sykdom (≥ 5 % blaster etter morfologi).

   Inkluderingskriterier [Ph(+) (Kohort 3)] Alle emner må oppfylle inkluderingskriterier beskrevet for Kohort 1.

   Inklusjonskriterier (kun kohort 4) 1. Kvalifisert for kohorter 1-3, men etterforskeren har bestemt seg for å administrere blinatumomab som standard ALL-behandling i stedet for andre alternativer oppført etter leukaferese, men før del B av terapiens inklusjonskriterier (MRD Positive+ [Kohort 5])

   Inkluderingskriterier som for kohorter 1 og 2, med unntak av:

   1. Benmarg uten morfologiske tegn på sykdom karakterisert som ≤ 5 % blaster etter morfologi, men med MRD detektert ved flowcytometri, eller qPCR med en frekvens på ≥ 1 x 10-4 etter standardbehandling induksjon og konsolideringsterapi i CR1 eller i eventuelle påfølgende CR

   • For forsøkspersoner hvor MRD kun har blitt fulgt av flowcytometri, må en nukleinsyreprøve av leukemiblastene av tilstrekkelig kvalitet være tilgjengelig for å generere sanntids kvantitative PCR (RQ-PCR) primere.

   4.2.2. Inkluderingskriterier (del B)

   1. Fullføring av del A og vellykket generering av et JCAR015-celleprodukt 2. Resultater fra benmargsundersøkelse etter del A:

1. Gruppe 1: Morfologiske tegn på sykdom (≥ 5 % eksplosjoner etter morfologi)
2. Gruppe 2: Morfologisk fullstendig remisjon (benmarg med < 5 % blaster) med eller uten blodtellingsgjenoppretting (CR eller CRi) eller en hypoplastisk, aplastisk eller "recovery" marg på dag 42 av del A 3. Eastern Cooperative Oncology Group ( ECOG) ytelsesstatus mellom 0 og 2 4. Tilstrekkelig organfunksjon, definert som:

1. Serumkreatinin ≤ 1,5 × aldersjustert ULN ELLER beregnet kreatininclearance
2. (Cockcroft og Gault) > 30 ml/min/1,73 m2
3. ALT ≤ 5 × ULN (eller ≤ 8 × ULN for personer med leukemisk infiltrasjon av leveren) og direkte bilirubin < 2,0 mg/dL (eller < 3,0 mg/dL for personer med leukemisk infiltrasjon av leveren)
4. Tilstrekkelig lungefunksjon, definert som ≤ Grad 1 dyspné og SaO2 ≥ 92 % på romluft 5. Kvinner i fertil alder og menn som har partnere i fertil alder, følger de samme inklusjonskriteriene som del A.

Ekskluderingskriterier:

1. Isolert ekstramedullær sykdom tilbakefall
2. Samtidig genetisk syndrom som Fanconi-anemi, Kostmann-syndrom, Shwachman-syndrom eller andre kjente benmargssviktsyndrom
3. Burkitts lymfom/leukemi eller kronisk myelogen leukemi (CML) lymfoid blastkrise (p210 BCR-ABL+)

4. Tidligere malignitet, med mindre behandlet med kurativ hensikt og uten tegn på aktiv sykdom tilstede i > 5 år før du signerer skjemaet for informert samtykke, med følgende unntak:

   en. Personer med stadium I brystkreft som har blitt fullstendig og vellykket behandlet, som ikke krever behandling eller bare antihormonbehandling. Personer med T1N0M0 eller T2N0M0 tykktarmskreft som er fullstendig og vellykket resekert og som er sykdomsfrie i > 2 år før screening c. Personer med indolent prostatakreft, definert som klinisk stadium T1 eller T2a, Gleason-score ≤ 6 og prostataspesifikt antigen (PSA) < 10 ng/ml, som ikke krever behandling eller bare antihormonbehandling d. Personer med en historie med basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden, eller karsinom in situ i livmorhalsen, fullstendig resektert og uten tegn på aktiv sykdom

5. Behandling med et hvilket som helst tidligere genterapiprodukt
6. Aktiv hepatitt B, aktiv hepatitt C eller enhver infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) på tidspunktet for undertegning av skjemaet for informert samtykke
7. Systemisk sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som ikke er kontrollert (definert som å vise pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen og uten bedring, til tross for passende antibiotika eller annen behandling) på tidspunktet for signering av skjemaet for informert samtykke
8. Tilstedeværelse av grad II-IV (Glucksberg) eller B-D (IBMTR) akutt eller omfattende kronisk GVHD på tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema
9. Aktiv C S-involvering ved malignitet, definert som CNS-3 i henhold til NCCN-retningslinjene. Personer med en historie med sykdommer i sentralnervesystemet (CNS) som har blitt effektivt behandlet (definert som én dokumentert negativ CSF-evaluering innen 1 måned før de signerte skjemaet for informert samtykke) vil være kvalifisert
10. Anamnese med en av følgende kardiovaskulære tilstander i løpet av de siste 6 månedene etter signering av skjemaet for informert samtykke: Klasse III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA), hjerteangioplastikk eller stenting, hjerteinfarkt, ustabil angina, eller annen klinisk signifikant hjertesykdom
11. Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk relevant CNS-patologi som epilepsi, generalisert anfallsforstyrrelse, pareser, afasi, hjerneslag, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sykdom, cerebellar sykdom, organisk hjernesyndrom eller psykose
12. Deltakelse i en undersøkelsesstudie med et undersøkelsesmiddel innen 30 dager etter signering av skjemaet for informert samtykke, med unntak av undersøkelsesmidler mot infeksjon (f.eks. antibakterielle, soppdrepende, antivirale)
13. Behandlingshistorie med et murint biologisk produkt (med mindre forsøkspersonen har vist seg å være negativ for humane antimuseantistoffer [HAMA] før eller under screening). Tidligere bruk av blinatumomab er tillatt (forutsatt at det er bevis for CD19-ekspresjon i henhold til del A inklusjonskriterium #4). Chimeric biologiske produkter (f.eks rituximab) anses ikke murine for formålet med denne protokollen.
14. Gravide eller ammende (ammende) kvinner

15. Bruk av forbudte medisiner:

    en. Steroider: Terapeutiske doser av kortikosteroider (definert som > 20 mg/dag prednison eller tilsvarende) er forbudt innen 7 dager før leukaferese. Fysiologisk erstatningsdosering av steroider (≤ 12 mg/m2/dag hydrokortison eller tilsvarende [≤ 3 mg/m2/dag prednison eller ≤ 0,45 mg/m2/dag deksametason]) er tillatt. Aktuelle steroider og intratekale steroider for CNS-tilbakefallsprofylakse er tillatt.

    b. Allogen cellulær terapi: Donorlymfocyttinfusjoner (DLI) er forbudt innen 4 uker før leukaferese c. GVHD-behandlinger: Ethvert legemiddel som brukes for GVHD innen 4 uker før leukaferese, f.eks. kalsineurinhemmere, metotreksat eller andre kjemoterapeutika, mykofenolatmofetil, rapamycin, thalidomid, immunsuppressive antistoffer (som anti-CD20 [rituximab], anti-TNFα], IL-6 eller anti-IL-6R) d. Kjemoterapi: Bergingskjemoterapi (f.eks. cytosin arabinosid > 100 mg/m2/dag, antracykliner og cyklofosfamid) må stoppes minst 1 uke før leukaferese

16. Behandling med alemtuzumab innen 6 måneder før leukaferese, eller behandling med clofarabin eller cladribin innen 3 måneder før leukaferese
17. Ukontrollerte medisinske, psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som ikke tillater overholdelse av protokollen, som bedømt av etterforskeren; eller utsatt for manglende vilje eller manglende evne til å følge prosedyrene som kreves i protokollen 4.3.2. Ekskluderingskriterier (del B)

Emner må ikke oppfylle noen av følgende kriterier før del B for å bli vurdert som kvalifisert:

1. Systemisk sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som ikke er kontrollert (definert som å vise pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen og uten bedring, til tross for passende antibiotika eller annen behandling)
2. Aktiv CNS-involvering ved malignitet, definert som CNS-3 i henhold til NCCN-retningslinjene. Personer med en historie med CNS-sykdom som har blitt effektivt behandlet (definert som én dokumentert negativ CSF-evaluering innen 1 måned før de signerte skjemaet for informert samtykke) vil være kvalifisert
3. Tilstedeværelse av klinisk relevant CNS-patologi som epilepsi, generalisert anfallsforstyrrelse, pareser, afasi, hjerneslag, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sykdom, cerebellar sykdom, organisk hjernesyndrom eller psykose
4. Tilstedeværelse av grad II-IV (Glucksberg) eller B-D (IBMTR) akutt eller omfattende kronisk GVHD
5. Bruk av forbudte medisiner
6. Kvinnelige forsøkspersoner som har en positiv serum- eller uringraviditetstest, eller er gravide