En undersøgelse for at bestemme sikkerhed, gennemførlighed og effektivitet af JCAR015 hos voksne personer med akut B-celle lymfatisk leukæmi (ORBIT)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring
2. Forsøgspersonen skal forstå og frivilligt underskrive en informeret samtykkeformular (ICF) før eventuelle undersøgelsesrelaterede vurderinger/procedurer udføres
3. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav
4. Diagnose af B-celle akut lymfatisk leukæmi (ALL)
5. Bevis på CD19-ekspression via flowcytometri (perifert blod eller knoglemarv) eller immunhistokemi (knoglemarvsbiopsi)
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2

7. Ingen kontraindikationer for cyclophosphamid. Dette inkluderer emner med:

   • overfølsomhed over for cyclophosphamid, enhver af dets metabolitter
   • akutte infektioner
   • knoglemarvsaplasi eller knoglemarvsdepression før behandling
   • urinvejsinfektion
   • akut urothelial toksicitet fra cytotoksisk kemoterapi eller strålebehandling
   • obstruktion af urinudstrømning
   • obstruktion

8. Tilstrækkelig organfunktion, defineret som:

   en. Serumkreatinin ≤ 1,5 × aldersjusteret øvre grænse for normal (ULN) ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft og Gault) > 30 ml/min/1,73 m2 b. Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 5 × ULN og direkte bilirubin < 2,0 mg/dL (eller < 3,0 mg/dL for forsøgspersoner med leukæmisk infiltration af leveren) c. Tilstrækkelig lungefunktion, defineret som ≤ Grad 1 dyspnø og iltmætning (SaO2) ≥ 92 % på rumluft d. Tilstrækkelig hjertefunktion, defineret som venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 40 % vurderet ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple uptake gated acquisition (MUGA) udført inden for 1 måned efter underskrivelse af den informerede samtykkeerklæring

9. Tilstrækkelig central eller perifer vaskulær adgang til leukafereseprocedure. For forsøgspersoner, der har behov for placering af centralt venekateter (CVC), er en kirurgisk konsultation, der angiver, at forsøgspersonen er berettiget til CVC-placering, tilstrækkelig til tilmelding.
10. Forsøgspersoner skal acceptere ikke at donere blod, organer, sæd eller sæd og ægceller til brug hos andre individer, uden at modtageren har kendskab til donorens eksponering for et genetisk modificeret organ og er blevet informeret om de potentielle risici forbundet med det på noget tidspunkt efter modtager JCAR015 infusion.

11. Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP1) skal:

    en. Få to negative graviditetstests som verificeret af investigator (et negativt serum beta humant choriongonadotropin (ß-hCG) graviditetstestresultat inden for 7 dage før den første dosis cytoreduktiv kemoterapi (del A screeningsevaluering) og en negativ serum eller urin graviditetstest ved del B-screeningsevalueringen før første JCAR015-infusion). Hun skal acceptere at have endnu en graviditetstest 90 dage efter den endelige JCAR015-dosis. Dette gælder, selvom forsøgspersonen praktiserer ægte afholdenhed2 fra heteroseksuel kontakt.

    b. Enten forpligte sig til ægte afholdenhed2 fra heteroseksuel kontakt (som skal gennemgås på månedlig basis og kildedokumenteres) eller acceptere at bruge og være i stand til at overholde effektiv prævention uden afbrydelser. Præventionsmetoder skal omfatte 1 yderst effektiv og 1 yderligere effektiv (barriere) præventionsmetode fra mindst 28 dage før JCAR015 indledende infusion og under undersøgelsesterapien inklusive dosisafbrydelser. Ophør med prævention efter dette punkt bør drøftes med en ansvarlig læge. Bemærk: Meget effektive metoder er defineret som dem, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når de anvendes konsekvent og korrekt. Følgende er eksempler på yderst effektive og yderligere effektive præventionsmetoder:

    - Intrauterin enhed (IUD)

    - Hormonelle (p-piller, injektioner, implantater)

    - Tubal ligering

    - Partners vasektomi

    - Kondom til mænd (yderligere effektiv metode)

    - Membran (yderligere effektiv metode)

    - Cervikal hætte (yderligere effektiv metode) c. Accepter at afstå fra amning under undersøgelsesdeltagelsen og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af JCAR015.

    d. Accepter at bruge højeffektive præventionsmetoder i hele undersøgelsesperioden (del A til 12 måneder efter den sidste JCAR015-infusion).

12. Mænd, der har partnere i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge en effektiv barrierepræventionsmetode i hele undersøgelsesperioden (del A til 12 måneder efter den sidste JCAR015-infusion).

Yderligere kohortespecifikke inklusionskriterier

Inklusionskriterier (kohorte 1-4) 1. Tilbagefaldende eller refraktær sygdom, defineret som:

1. Første knoglemarvsrelaps (tidligere varighed af komplet respons (CR) < 18 måneder) eller ethvert efterfølgende knoglemarvsrelaps fra komplet respons (CR), ELLER
2. Ethvert tilbagefald af knoglemarv efter allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT); forsøgspersoner skal være mindst 2 måneder fra HSCT på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring og fra immunsuppressiv medicin i mindst 1 måned på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring (med undtagelse af lavdosis steroider (≤ 20 mg prednison) eller tilsvarende), og har ingen graft versus host sygdom (GVHD), ELLER
3. Refraktær akut lymfatisk leukæmi (ALL), defineret ved ikke at have opnået et komplet respons (CR) eller komplet respons med ufuldstændig genopretning af perifert blodtal (CRi) efter to forsøg på remissionsinduktion ved brug af standard kemoterapi regimer, ELLER

4. Philadelphia-kromosompositiv (Ph+) B-celle ALL, hvis forsøgspersoner er intolerante over for eller ikke egnede til behandling med tyrosinkinasehæmmere (TKI), eller har udviklet sig efter mindst én linje med TKI-behandling.

   2. Knoglemarv med morfologiske tegn på sygdom (≥ 5 % blaster efter morfologi).

   Inklusionskriterier [Ph(+) (kohorte 3)] Alle forsøgspersoner skal opfylde inklusionskriterier beskrevet for kohorte 1.

   Inklusionskriterier (kun kohorte 4) 1. Berettiget til kohorte 1-3, men investigator har besluttet at administrere blinatumomab som standard ALL-terapi i stedet for andre alternativer, der er anført efter leukaferese, men før del B af terapiens inklusionskriterier (MRD Positive+ [Kohorte 5])

   Inklusionskriterier som for kohorte 1 og 2, med undtagelse af:

   1. Knoglemarv uden morfologiske tegn på sygdom karakteriseret som ≤ 5 % blaster ved morfologi, men med MRD påvist ved flowcytometri eller qPCR med en frekvens på ≥ 1 x 10-4 efter standardbehandling induktion og konsolideringsterapi i CR1 eller i enhver efterfølgende CR

   • For forsøgspersoner, hvor MRD kun er blevet fulgt af flowcytometri, skal en nukleinsyreprøve af leukæmiblaster af tilstrækkelig kvalitet være tilgængelig til at generere realtime kvantitative PCR (RQ-PCR) primere.

   4.2.2. Inklusionskriterier (del B)

   1. Gennemførelse af del A og vellykket generering af et JCAR015-celleprodukt 2. Resultater fra knoglemarvsundersøgelse efter del A:

1. Gruppe 1: Morfologiske tegn på sygdom (≥ 5 % eksplosioner efter morfologi)
2. Gruppe 2: Morfologisk fuldstændig remission (knoglemarv med < 5 % blaster) med eller uden genopretning af blodtal (CR eller CRi) eller en hypoplastisk, aplastisk eller "gendannelse" marv på dag 42 i del A 3. Eastern Cooperative Oncology Group ( ECOG) præstationsstatus mellem 0 og 2 4. Tilstrækkelig organfunktion, defineret som:

1. Serumkreatinin ≤ 1,5 × aldersjusteret ULN ELLER beregnet kreatininclearance
2. (Cockcroft og Gault) > 30 ml/min/1,73 m2
3. ALT ≤ 5 × ULN (eller ≤ 8 × ULN for forsøgspersoner med leukæisk infiltration af leveren) og direkte bilirubin < 2,0 mg/dL (eller < 3,0 mg/dL for forsøgspersoner med leukæisk infiltration af leveren)
4. Tilstrækkelig lungefunktion, defineret som ≤ Grad 1 dyspnø og SaO2 ≥ 92 % på rumluft 5. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd, der har partnere i den fødedygtige alder, følger de samme inklusionskriterier som del A.

Ekskluderingskriterier:

1. Isoleret ekstramedullær sygdomstilbagefald
2. Samtidig genetisk syndrom såsom Fanconi anæmi, Kostmann syndrom, Shwachman syndrom eller ethvert andet kendt knoglemarvssvigt syndrom
3. Burkitts lymfom/leukæmi eller kronisk myelogen leukæmi (CML) lymfoid blastkrise (p210 BCR-ABL+)

4. Tidligere malignitet, medmindre den er behandlet med kurativ hensigt og uden tegn på aktiv sygdom til stede i > 5 år før underskrivelse af den informerede samtykkeerklæring, med følgende undtagelser:

   en. Forsøgspersoner med stadium I brystkræft, som er blevet fuldstændigt og med succes behandlet, og som ikke kræver behandling eller kun antihormonel behandling. Forsøgspersoner med T1N0M0 eller T2N0M0 kolorektal cancer, som er blevet fuldstændigt og med succes resekeret, og som er sygdomsfri i > 2 år før screening c. Forsøgspersoner med indolent prostatacancer, defineret som klinisk stadium T1 eller T2a, Gleason-score ≤ 6 og prostataspecifikt antigen (PSA) < 10 ng/ml, der ikke kræver behandling eller kun antihormonel terapi. Forsøgspersoner med en historie med basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen, fuldstændigt reseceret og uden tegn på aktiv sygdom

5. Behandling med et hvilket som helst tidligere genterapiprodukt
6. Aktiv hepatitis B, aktiv hepatitis C eller enhver infektion med human immundefektvirus (HIV) på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring
7. Systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion, der ikke er kontrolleret (defineret som udviser vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen og uden forbedring, på trods af passende antibiotika eller anden behandling) på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular
8. Tilstedeværelse af grad II-IV (Glucksberg) eller B-D (IBMTR) akut eller omfattende kronisk GVHD på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular
9. Aktiv C S-involvering ved malignitet, defineret som CNS-3 i henhold til NCCN-retningslinjer. Forsøgspersoner med en historie med sygdom i centralnervesystemet (CNS), som er blevet effektivt behandlet (defineret som én dokumenteret negativ CSF-evaluering inden for 1 måned før underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular) vil være berettigede
10. Anamnese med en af ​​følgende kardiovaskulære tilstande inden for de seneste 6 måneder efter underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular: Klasse III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA), hjerteangioplastik eller stenting, myokardieinfarkt, ustabil angina, eller anden klinisk signifikant hjertesygdom
11. Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk relevant CNS-patologi såsom epilepsi, generaliseret anfaldslidelse, parese, afasi, slagtilfælde, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sygdom, cerebellar sygdom, organisk hjernesyndrom eller psykose
12. Deltagelse i en afprøvende forskningsundersøgelse med brug af et forsøgsmiddel inden for 30 dage efter underskrivelse af den informerede samtykkeerklæring, med undtagelse af antiinfektive undersøgelsesmidler (f.eks. antibakterielle, svampedræbende, antivirale)
13. Anamnese med behandling med et murint biologisk produkt (medmindre forsøgspersonen har vist sig at være negativ for humane anti-muse-antistoffer [HAMA] før eller under screening). Forudgående brug af blinatumomab er tilladt (forudsat at der er bevis for CD19-ekspression i henhold til del A-inklusionskriterium #4). Kimæriske biologiske produkter (f.eks. rituximab) betragtes ikke som murine i forbindelse med denne protokol.
14. Gravide eller ammende (ammende) kvinder

15. Brug af forbudte lægemidler:

    en. Steroider: Terapeutiske doser af kortikosteroider (defineret som > 20 mg/dag prednison eller tilsvarende) er forbudt inden for 7 dage før leukaferese. Fysiologisk erstatningsdosering af steroider (≤ 12 mg/m2/dag hydrocortison eller tilsvarende [≤ 3 mg/m2/dag prednison eller ≤ 0,45 mg/m2/dag dexamethason]) er tilladt. Topikale steroider og intratekale steroider til CNS-tilbagefaldsprofylakse er tilladt.

    b. Allogen cellulær terapi: Donorlymfocytinfusioner (DLI) er forbudt inden for 4 uger før leukaferese c. GVHD-terapier: Ethvert lægemiddel, der anvendes til GVHD inden for 4 uger før leukaferese, f.eks. calcineurinhæmmere, methotrexat eller andre kemoterapeutika, mycophenolatmofetil, rapamycin, thalidomid, immunsuppressive antistoffer (såsom anti-CD20 [rituximab,], anti-TNFα], IL-6 eller anti-IL-6R) d. Kemoterapier: Bjærgningskemoterapi (f.eks. cytosin arabinosid > 100 mg/m2/dag, antracykliner og cyclophosphamid) skal stoppes mindst 1 uge før leukaferese

16. Behandling med alemtuzumab inden for 6 måneder før leukaferese eller behandling med clofarabin eller cladribin inden for 3 måneder før leukaferese
17. Ukontrollerede medicinske, psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ikke tillader overholdelse af protokollen, som vurderet af efterforskeren; eller udsat for manglende vilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der kræves i protokollen 4.3.2. Eksklusionskriterier (del B)

Emner må ikke opfylde nogen af ​​følgende kriterier før del B for at blive betragtet som kvalificerede:

1. Systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion, der ikke er kontrolleret (defineret som udviser vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen og uden forbedring, på trods af passende antibiotika eller anden behandling)
2. Aktiv CNS-involvering ved malignitet, defineret som CNS-3 i henhold til NCCN-retningslinjer. Forsøgspersoner med en historie med CNS-sygdom, der er blevet effektivt behandlet (defineret som én dokumenteret negativ CSF-evaluering inden for 1 måned før underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular) vil være berettigede
3. Tilstedeværelse af klinisk relevant CNS-patologi såsom epilepsi, generaliseret anfaldslidelse, parese, afasi, slagtilfælde, alvorlige hjerneskader, demens, Parkinsons sygdom, cerebellar sygdom, organisk hjernesyndrom eller psykose
4. Tilstedeværelse af grad II-IV (Glucksberg) eller B-D (IBMTR) akut eller omfattende kronisk GVHD
5. Brug af forbudte medicin
6. Kvindelige forsøgspersoner, der har en positiv serum- eller uringraviditetstest, eller er gravide