Uno studio per determinare la sicurezza, la fattibilità e l'efficacia di JCAR015 in soggetti adulti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B (ORBIT)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato
2. Il soggetto deve comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato (ICF) prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio
3. - Il soggetto è disposto e in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo
4. Diagnosi di leucemia linfoblastica acuta a cellule B (ALL)
5. Evidenza dell'espressione di CD19 tramite citometria a flusso (sangue periferico o midollo osseo) o immunoistochimica (biopsia del midollo osseo)
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

7. Nessuna controindicazione alla ciclofosfamide. Questo include soggetti con:

   • ipersensibilità alla ciclofosfamide, a uno qualsiasi dei suoi metaboliti
   • infezioni acute
   • aplasia del midollo osseo o depressione del midollo osseo prima del trattamento
   • infezione del tratto urinario
   • tossicità uroteliale acuta da chemioterapia citotossica o radioterapia
   • ostruzione del deflusso urinario
   • ostruzione

8. Adeguata funzione d'organo, definita come:

   UN. Creatinina sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) aggiustato per l'età OPPURE clearance della creatinina calcolata (Cockcroft e Gault) > 30 mL/min/1,73 m2 B. Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 5 × ULN e bilirubina diretta < 2,0 mg/dL (o < 3,0 mg/dL per soggetti con infiltrazione leucemica del fegato) c. Funzionalità polmonare adeguata, definita come dispnea di grado ≤ 1 e saturazione di ossigeno (SaO2) ≥ 92% in aria ambiente d. Adeguata funzione cardiaca, definita come frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 40% valutata mediante ecocardiogramma (ECHO) o acquisizione multipla captazione gated (MUGA) eseguita entro 1 mese dalla firma del modulo di consenso informato

9. Adeguato accesso vascolare centrale o periferico per la procedura di leucaferesi. Per i soggetti che richiedono il posizionamento del catetere venoso centrale (CVC), per l'arruolamento è sufficiente una consultazione chirurgica che indichi l'idoneità del soggetto al posizionamento del CVC.
10. I soggetti devono accettare di non donare sangue, organi, sperma o seme e ovociti per l'uso in altri individui senza che il ricevente sia a conoscenza dell'esposizione a un organo geneticamente modificato da parte del donatore e di essere stato informato dei potenziali rischi ad esso associati in qualsiasi momento dopo ricevere l'infusione di JCAR015.

11. Le donne in età fertile (FCBP1) devono:

    UN. Avere due test di gravidanza negativi come verificato dallo sperimentatore (un risultato negativo del test di gravidanza della gonadotropina corionica umana beta sierica (ß-hCG) entro 7 giorni prima della prima dose di chemioterapia citoriduttiva (valutazione dello screening della Parte A) e un risultato negativo del siero o delle urine test di gravidanza alla valutazione di screening della Parte B prima della prima infusione di JCAR015). Deve accettare di sottoporsi a un altro test di gravidanza 90 giorni dopo la dose finale di JCAR015. Ciò vale anche se il soggetto pratica una vera e propria astinenza2 dal contatto eterosessuale.

    B. O impegnarsi per una vera astinenza2 dal contatto eterosessuale (che deve essere rivisto mensilmente e la fonte documentata) o accettare di utilizzare, ed essere in grado di rispettare, una contraccezione efficace senza interruzione. I metodi contraccettivi devono includere 1 metodo contraccettivo altamente efficace e 1 metodo contraccettivo aggiuntivo efficace (di barriera) da almeno 28 giorni prima dell'infusione iniziale di JCAR015 e durante la terapia in studio, comprese le interruzioni della dose. La cessazione della contraccezione dopo questo punto dovrebbe essere discussa con un medico responsabile. Nota: i metodi altamente efficaci sono definiti come quelli che determinano un basso tasso di fallimento (vale a dire, meno dell'1% all'anno) se utilizzati in modo coerente e corretto. I seguenti sono esempi di metodi contraccettivi altamente efficaci e aggiuntivi efficaci:

    - Dispositivo intrauterino (IUD)

    - Ormonale (pillola anticoncezionale, iniezioni, impianti)

    - Legatura delle tube

    - Vasectomia del partner

    - Preservativo maschile (metodo aggiuntivo efficace)

    - Diaframma (metodo aggiuntivo efficace)

    - Cappuccio cervicale (metodo aggiuntivo efficace) c. Accetta di astenersi dall'allattamento al seno durante la partecipazione allo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di JCAR015.

    D. Accetta di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante l'intero periodo di studio (Parte A fino a 12 mesi dopo l'infusione finale JCAR015).

12. I maschi che hanno partner in età fertile devono accettare di utilizzare un efficace metodo contraccettivo di barriera durante l'intero periodo di studio (Parte A fino a 12 mesi dopo l'infusione finale JCAR015).

Ulteriori criteri di inclusione specifici della coorte

Criteri di inclusione (Coorti 1-4) 1. Malattia recidivante o refrattaria, definita come:

1. Prima recidiva del midollo osseo (durata della risposta completa (CR) precedente < 18 mesi) o qualsiasi successiva recidiva del midollo osseo dalla risposta completa (CR), OPPURE
2. Qualsiasi recidiva del midollo osseo dopo trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT); i soggetti devono avere almeno 2 mesi dal trapianto al momento della firma del modulo di consenso informato e non assumere farmaci immunosoppressori per almeno 1 mese al momento della firma del modulo di consenso informato (ad eccezione degli steroidi a basso dosaggio (≤ 20 mg di prednisone o equivalente) e non hanno malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD), OPPURE
3. Leucemia linfoblastica acuta refrattaria (LLA), definita dal mancato raggiungimento di una risposta completa (CR) o di una risposta completa con recupero incompleto della conta ematica periferica (CRi) dopo due tentativi di induzione della remissione utilizzando regimi chemioterapici standard, OPPURE

4. LLA a cellule B con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) se i soggetti sono intolleranti o non idonei alla terapia con inibitori della tirosina chinasi (TKI) o sono progrediti dopo almeno una linea di terapia con TKI.

   2. Midollo osseo con evidenza morfologica della malattia (≥ 5% di blasti per morfologia).

   Criteri di inclusione [Ph(+) (Coorte 3)] Tutti i soggetti devono soddisfare i criteri di inclusione descritti per la Coorte 1.

   Criteri di inclusione (solo coorte 4) 1. Idoneo per le coorti 1-3 ma lo sperimentatore ha deciso di somministrare blinatumomab come terapia standard per LLA piuttosto che altre alternative elencate dopo la leucaferesi ma prima della parte B della terapia Criteri di inclusione (MRD positivo+ [Coorte 5])

   Criteri di inclusione come per le Coorti 1 e 2, ad eccezione di:

   1. Midollo osseo senza evidenza morfologica di malattia caratterizzata da ≤ 5% di blasti per morfologia, ma con MRD rilevata mediante citometria a flusso o qPCR a una frequenza di ≥ 1 x 10-4 seguendo lo standard di induzione della cura e terapia di consolidamento in CR1 o in eventuali CR successive

   • Per i soggetti in cui la MRD è stata seguita solo mediante citometria a flusso, deve essere disponibile un campione di acido nucleico dei blasti leucemici di qualità sufficiente per generare primer per PCR quantitativa in tempo reale (RQ-PCR).

   4.2.2. Criteri di inclusione (Parte B)

   1. Completamento della Parte A e generazione riuscita di un prodotto cellulare JCAR015 2. Risultati dell'esame del midollo osseo dopo la Parte A:

1. Gruppo 1: evidenza morfologica della malattia (≥ 5% di blasti per morfologia)
2. Gruppo 2: remissione morfologica completa (midollo osseo con <5% di blasti) con o senza recupero della conta ematica (CR o CRi) o midollo ipoplasico, aplastico o "recupero" al giorno 42 della Parte A 3. Eastern Cooperative Oncology Group ( ECOG) performance status compreso tra 0 e 2 4. Funzione organica adeguata, definita come:

1. Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN aggiustato per età OPPURE clearance della creatinina calcolata
2. (Cockcroft e Gault) > 30 ml/min/1,73 m2
3. ALT ≤ 5 × ULN (o ≤ 8 × ULN per soggetti con infiltrazione leucemica del fegato) e bilirubina diretta < 2,0 mg/dL (o < 3,0 mg/dL per soggetti con infiltrazione leucemica del fegato)
4. Adeguata funzionalità polmonare, definita come dispnea di grado ≤ 1 e SaO2 ≥ 92% in aria ambiente 5. Le femmine in età fertile e gli uomini che hanno partner in età fertile seguono gli stessi criteri di inclusione della Parte A.

Criteri di esclusione:

1. Recidiva isolata di malattia extramidollare
2. Sindrome genetica concomitante come anemia di Fanconi, sindrome di Kostmann, sindrome di Shwachman o qualsiasi altra sindrome da insufficienza midollare nota
3. Linfoma/leucemia di Burkitt o leucemia mieloide cronica (LMC) crisi blastica linfoide (p210 BCR-ABL+)

4. Tumore maligno precedente, a meno che non sia trattato con intento curativo e senza evidenza di malattia attiva presente da > 5 anni prima della firma del modulo di consenso informato, con le seguenti eccezioni:

   UN. Soggetti con carcinoma mammario in stadio I trattato completamente e con successo, che non richiedono alcuna terapia o solo terapia anti-ormonale b. Soggetti con tumore del colon-retto T1N0M0 o T2N0M0 che sono stati completamente e con successo resecati e che sono liberi da malattia da > 2 anni prima dello screening c. Soggetti con carcinoma prostatico indolente, definito come stadio clinico T1 o T2a, punteggio di Gleason ≤ 6 e antigene prostatico specifico (PSA) < 10 ng/mL, che non richiedono alcuna terapia o solo terapia anti-ormonale d. Soggetti con una storia di carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ della cervice, completamente resecati e senza evidenza di malattia attiva

5. Trattamento con qualsiasi precedente prodotto di terapia genica
6. Epatite attiva B, epatite attiva C o qualsiasi infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) al momento della firma del modulo di consenso informato
7. Infezione sistemica fungina, batterica, virale o di altro tipo non controllata (definita come presenza di segni/sintomi in corso correlati all'infezione e senza miglioramento, nonostante gli antibiotici appropriati o altri trattamenti) al momento della firma del modulo di consenso informato
8. Presenza di GVHD acuta o cronica estesa di Grado II-IV (Glucksberg) o B-D (IBMTR) al momento della firma del modulo di consenso informato
9. Coinvolgimento attivo del CS per tumore maligno, definito come CNS-3 secondo le linee guida del NCCN. Saranno idonei i soggetti con una storia di malattia del sistema nervoso centrale (SNC) che è stata trattata in modo efficace (definita come una valutazione del liquor negativa documentata entro 1 mese prima della firma del modulo di consenso informato)
10. Anamnesi di una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi dalla firma del modulo di consenso informato: insufficienza cardiaca di classe III o IV come definita dalla New York Heart Association (NYHA), angioplastica cardiaca o impianto di stent, infarto miocardico, angina instabile, o altre malattie cardiache clinicamente significative
11. Anamnesi o presenza di patologia del SNC clinicamente rilevante come epilessia, disturbo convulsivo generalizzato, paresi, afasia, ictus, gravi lesioni cerebrali, demenza, morbo di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica o psicosi
12. Partecipazione a uno studio di ricerca sperimentale utilizzando un agente sperimentale entro 30 giorni dalla firma del modulo di consenso informato, ad eccezione degli agenti antinfettivi sperimentali (p. es., antibatterici, antimicotici, antivirali)
13. Storia del trattamento con un prodotto biologico di origine murina (a meno che il soggetto non abbia dimostrato di essere negativo per gli anticorpi umani anti-topo [HAMA] prima o durante lo screening). È consentito l'uso precedente di blinatumomab (a condizione che vi sia evidenza dell'espressione di CD19 secondo il criterio di inclusione n. 4 della Parte A). I prodotti biologici chimerici (ad esempio, rituximab) non sono considerati murini ai fini del presente protocollo.
14. Donne incinte o che allattano (in allattamento).

15. Uso di farmaci proibiti:

    UN. Steroidi: le dosi terapeutiche di corticosteroidi (definite come > 20 mg/die di prednisone o equivalente) sono proibite nei 7 giorni precedenti la leucaferesi. È consentita la somministrazione sostitutiva fisiologica di steroidi (≤ 12 mg/m2/giorno di idrocortisone o equivalente [≤ 3 mg/m2/giorno di prednisone o ≤ 0,45 mg/m2/giorno di desametasone]). Sono consentiti steroidi topici e steroidi intratecali per la profilassi delle ricadute del SNC.

    B. Terapia cellulare allogenica: le infusioni di linfociti del donatore (DLI) sono proibite entro 4 settimane prima della leucaferesi c. Terapie per la GVHD: qualsiasi farmaco utilizzato per la GVHD nelle 4 settimane precedenti la leucaferesi, ad es. IL-6, o anti-IL-6R) d. Chemioterapie: la chemioterapia di salvataggio (p. es., citosina arabinoside > 100 mg/m2/giorno, antracicline e ciclofosfamide) deve essere interrotta almeno 1 settimana prima della leucaferesi

16. Trattamento con alemtuzumab entro 6 mesi prima della leucaferesi o trattamento con clofarabina o cladribina entro 3 mesi prima della leucaferesi
17. Condizioni mediche, psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche incontrollate che non consentono il rispetto del protocollo, come giudicato dallo Sperimentatore; o soggetto non disposto o impossibilitato a seguire le procedure richieste nel protocollo 4.3.2. Criteri di esclusione (Parte B)

I soggetti non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri prima della Parte B per essere considerati idonei:

1. Infezione sistemica fungina, batterica, virale o di altro tipo non controllata (definita come presenza di segni/sintomi continui correlati all'infezione e senza miglioramento, nonostante gli antibiotici appropriati o altri trattamenti)
2. Coinvolgimento attivo del SNC per malignità, definito come CNS-3 secondo le linee guida del NCCN. Saranno ammissibili i soggetti con una storia di malattia del SNC che è stata trattata in modo efficace (definita come una valutazione del liquor negativa documentata entro 1 mese prima della firma del modulo di consenso informato)
3. Presenza di patologie del SNC clinicamente rilevanti come epilessia, disturbo convulsivo generalizzato, paresi, afasia, ictus, gravi lesioni cerebrali, demenza, morbo di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica o psicosi
4. Presenza di GVHD cronica acuta o estesa di grado II-IV (Glucksberg) o B-D (IBMTR)
5. Uso di farmaci proibiti
6. Soggetti di sesso femminile che hanno un test di gravidanza positivo su siero o urina o sono in stato di gravidanza