再発膠芽腫におけるアベマシクリブの研究

包含基準:

• 参加者は、書面によるインフォームドコンセント文書を理解し、喜んで署名できる必要があります。
• 参加者は、投薬と訪問のスケジュールを順守できなければならず、投薬時間を正確かつ一貫して毎日の日記に記録することに同意する必要があります。
• 参加者は、インフォームドコンセントに署名する日に少なくとも18歳でなければなりません。
• 参加者は Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60 を持っている必要があります
• 参加者はカプセル/錠剤を飲み込むことができなければなりません
• 自然史または治療が安全性または試験の有効性を妨げる可能性がない、以前または同時の悪性腫瘍のある参加者は適格です。

病気の性質と治療歴

• 参加者は、IDH野生型の神経膠芽腫の診断を組織学的に確認するために、中央病理検査を受ける必要があります。膠芽腫バリアント;または星状細胞腫、IDH変異、WHOグレード4（中央病理学レビューのために参加者を登録する前に、DFCI調整センターの病理学者に1枚の無染色スライドまたは1枚のH＆Eスライドを提出してレビューする必要があります）。
• この研究に参加するには、すべての参加者 (コホート 1 および 2) が、CLIA 認定ラボで実施されたアッセイからのゲノム プロファイリング データを提供する必要があります。 シーケンスベースのアッセイが必要であり、レポート内に明示的な用語で RB1 遺伝子のレポートを含める必要があります。 RB1 遺伝子のすべてのエクソンをカバーするシーケンシング アッセイのみを利用できます (最も一般的には、ターゲット エクソーム アッセイと呼ばれます。 オンコパネル、インパクト、ファウンデーションワン）。 さらに、患者はRB1の状態を報告するコピー評価のレポートを提供する必要があります。 レポートは、コピー アレイ (理想的には Oncoscan SNP アレイまたは Agilent アレイ CGH) からのものである場合もあれば、関連遺伝子のステータスに関する定量的情報と共にコピー ステータスが明示的に提供されている場合は、シーケンシング アッセイからのものである場合もあります。 具体的には、レポートは、以下にリストされているように、研究への登録に必要な関連バイオマーカーに関して次の情報を提供する必要があります。

• ゲノムプロファイリングの結果は、中央病理検査のために参加者を登録する前に、DFCI 調整センターに送信する必要があります。

  • ホモ接合性欠失による腫瘍内の CDKN2A/B または C の不活化 (アレイ CGH による <0.3 のアレイ CGH/SNP log2 比として定義された遺伝子のいずれかについて単一コピーを超える損失の証拠; または評価のための十分なカバレッジを備えた配列決定データから) ）。 コピーまたはシーケンシングアッセイによる再編成/証拠または遺伝子内切断も、研究の対象と見なされます (コピーステータスは問わない)。
  • また
  • CDK4 または CDK6 の高レベル増幅。 (アンプリコンのサイズは 10Mb 未満で、ゲインの大きさは log2 比が 1.5 を超えるか、または 10 コピーを超えると推定される必要があります)。
  • と
  • 野生型 RB ステータスの検証 (コピー数または配列決定データによる 1 コピー以上の削除/損失なし、および/または配列決定による不活性化変異なし)。
• -参加者は、GBMの最初の再発でなければなりません。 再発は、初回治療後の進行と定義されます（つまり、 放射線療法 +/- 化学療法が最初の治療として使用された場合)。 したがって、患者が前治療（初期治療）を 1 つしか受けていないことが意図されています。 患者が再発疾患に対して外科的切除を受け、最大 12 週間抗がん治療が開始されず、患者が別の外科的切除を受けた場合、これは 1 回の再発と見なされます。

• 参加者は、MRIまたはCTスキャンによって腫瘍進行の明確な証拠を示さなければなりません。

  • -コホート2の被験者の場合、研究登録前の14日以内のCTまたはMRI。 コホート 2 の場合、コルチコステロイドの投与量は、スキャンの少なくとも 5 日前から安定しているか減少している必要があります。 スクリーニング MRI または CT スキャンの日から治療開始までの間にステロイドが追加された場合、またはステロイドの用量が増加した場合は、新しいベースライン MRI または CT が必要です。
  • コホート 1 の被験者については、CT または MRI を試験登録の 14 日以内に実施するのが理想的ですが、この被験者のサブセットのスクリーニング MRI は反応の評価には使用されないため、この MRI/CT が行われたことは許容されます。やむを得ない場合は、登録の 14 日以上前に実行した。 さらに、これと同じ理由で、この MRI 前後のコルチコステロイド投与量の変動は、利用可能な腫瘍進行の明確な証拠が文書化されている限り、再スキャンを保証するものではありません。
  • コホート1の被験者の場合、地元の治療チームによって決定されるように、切除および研究相関の提出に利用できる> 2cm2の増強組織が必要です。
• 相関研究のための以前の手術からの十分な組織の利用可能性の確認は、登録前に必要です。これらのサンプルは、登録から 60 日以内に DFCI 調整センターに送付する必要があります。 コホート 1 の参加者は、手術から十分な FFPE 組織を持っている必要があります。 コホート2の参加者は、生検からの組織または最新の再発手術からの切除が必要です。

• 次の量のアーカイブ組織が必要です。

  • 染色されていないホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 切片 (標準的な厚さ 4 ～ 5 マイクロメートル) 20 枚
  • 注: 上記の組織が GBM を明らかにする最新の手術から入手できない場合、参加者は、全体的な PI からの将来の承認を得て、GBM を明らかにする以前の手術から入手可能な組織に登録される場合があります。
• -放射線療法の完了から治験薬の開始までの少なくとも12週間の間隔 放射線照射野（高線量領域または80％等線量線の外側の領域として定義される）の外側に再発腫瘍と一致する新しい増強領域がある場合を除く) または、腫瘍の進行が明確に組織学的に確認されている。
• -参加者は、以前の治療の臨床的に重大な毒性効果からグレード0または1または治療前のベースラインまで回復している必要があります（脱毛症、選択基準ごとにリストされた検査値、およびテモゾロミドによる治療後に一般的なリンパ球減少症の例外を含むがこれらに限定されない）。

• 予定された研究治療の予定開始から、次の期間が経過している必要があります。

  • 治験薬からの4週間または5回の半減期（いずれか短い方）;
  • 細胞毒性療法から4週間（テモゾロミドの場合は23日、ニトロソ尿素の場合は6週間を除く）;
  • 抗体から4週間。
  • 他の抗腫瘍療法による4週間または5回の半減期（いずれか短い方）。
  • Novo-TTFから2日
• 間質性小線源治療または定位放射線手術を含む以前の治療を受けた参加者は、核画像、MR分光法、灌流画像または組織病理学に基づいて進行性疾患を確認する必要があります。

• 最近の切除または開放生検または再発性または進行性腫瘍の定位生検を受けた参加者は、次の条件が適用される限り、コホート 2 の対象となります。

  • 彼らは手術の影響から回復しました。
  • 再発腫瘍の切除後の残存病変は、適格性のために義務付けられていません。 術後の残存病変の程度を最適に評価するには、手術後 96 時間以内、または少なくとも手術後 28 日以内に MRI または CT スキャンを実施するのが理想的ですが、この期間外に実施されたスキャンは、代替手段はありません。 いずれの場合も、登録前 14 日以内にベースライン/スクリーニング MRI を実施する必要があります。 参加者がコルチコステロイドを服用している場合、投与量は、スキャンの少なくとも 5 日前から安定しているか減少している必要があります。 スクリーニング MRI または CT スキャンの日から治療開始までの間にステロイドが追加された場合、またはステロイドの用量が増加した場合は、新しいベースライン MRI または CT が必要です。

臨床検査室 - 登録前 14 日以内に実施

• 血液学:

  • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x K/μL
  • 血小板数≧100×K/μL
  • ヘモグロビン≧8.0g/dL

• 生化学：

  • -総血清カルシウム（必要に応じて血清アルブミンで補正）または施設の正常範囲内のイオン化カルシウム。
  • 施設の正常範囲内のマグネシウム。
  • -AST（SGOT）およびALT（SGPT）≤3.0 x機関のULN
  • -血清ビリルビン≤1.5 x機関のULN
  • -血清クレアチニン≤1.5 x施設のULNまたは計算された24時間クレアチニンクリアランス≥50 mL /分
  • -血清アミラーゼ≤1.5 x機関のULN
  • -血清リパーゼ≤1.5 x 機関のULN

• 凝固研究:

  • INR < 2.0
  • -治療用低分子量ヘパリンまたは経口因子Xa阻害剤を受けていない限り、PTT≤施設のULN 妊娠および生殖
• 発育中のヒト胎児に対するアベマシクリブの影響は不明です。 このため、出産の可能性がある女性 (WOCBP) は、治療期間中およびアベマシクリブの最後の投与から 3 か月間、医学的に承認された避妊法を使用することに同意する必要があります。 男性は、信頼できる避妊法を使用し、研究中およびアベマシクリブの最終投与後少なくとも3か月間は精子を提供しないことに同意する必要があります。 避妊方法には、子宮内避妊器具[IUD]またはバリア法が含まれる場合があります。 コンドームをバリア法として使用する場合は、二重バリア保護として殺精子剤を追加する必要があります。
• 注: 女性は閉経後と見なされ、適切な臨床プロファイル (例えば、適切な年齢、血管運動症状の病歴) を伴う自然 (自然発生) 無月経が 12 か月ある場合、または血清による自然発生無月経が 6 か月ある場合、出産の可能性はないと見なされます。 -FSHレベル> 40 mIU / mLおよびエストラジオール< 20 pg / mL、または少なくとも6週間前に外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）を受けました。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合にのみ、女性は出産の可能性がないと見なされます。
• 出産の可能性のある女性は、アベマシクリブの初回投与前7日以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。

除外基準:

病理学

• 1p/19q 共欠失の以前の証拠。
• -以前の生検におけるIDH1 / 2変異。

以前の治療

• -CDK4 / 6阻害剤による以前の治療を受けた参加者。
• 抗VEGF標的薬（例： ベバシズマブ、セジラニブ、アフリベルセプト、バンデタニブ、XL184、スニチニブなど）。

併用薬

• -酵素誘導抗てんかん薬（EIAED）を服用している参加者：フェノバルビタール、フェニトイン、ホスフェニトイン、プリミドン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、エスリカルバゼピン、ルフィナミド、およびフェルバメート。 参加者は、治験薬を開始する前に、少なくとも14日間EIAEDを中止する必要があります。 EIAED および CYP3A4 の他のインデューサーのリストを見つけることができます。
• アイソザイム CYP3A の強力な阻害剤または誘導剤であることが知られている薬を服用している参加者。 -参加者は、治験薬を開始する前の少なくとも14日間、CYP3A阻害剤および誘導剤を使用していない必要があります。 注: 参加者は、CYP3A4 相互作用の可能性があるため、治験薬の初回投与の 7 日前から治験治療期間全体を通して、セビリア オレンジ (およびジュース)、グレープフルーツまたはグレープフルーツ ジュース、グレープフルーツ ハイブリッド、プメロス、エキゾチックな柑橘類の摂取を避ける必要があります。 .
• -他の治験薬を受け取る参加者。
• セントジョンズワート、カバ、マオウ（マオウ）、イチョウ葉、デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）、ヨヒンベ、ノコギリヤシ、高麗人参を含むがこれらに限定されないハーブ製剤/医薬品の現在の使用。 参加者は、治験薬の初回投与の7日前にこれらの漢方薬の使用を中止する必要があります。
• -ワルファリンナトリウムまたは他のクマジン誘導体抗凝固剤の現在の使用。 -参加者は、治験薬を開始する前に少なくとも7日間、クマジン誘導体抗凝固薬を使用していない必要があります。 低分子量ヘパリンは使用できます。
• -デキサメタゾンとして定義された高用量の全身性コルチコステロイドによる治療が必要です > 4 mg /日または生物学的同等物 登録から2週間以内に少なくとも連続3日間。

その他の病気

• -アベマシクリブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
• -腫瘍内または腫瘍周囲出血の病歴 治療する研究者によって重大と見なされた場合。 質問がある場合は、治験責任医師は研究全体の P.I.、Eudocia Quant Lee、MD、617-632-2166 または eqlee@partners.org に連絡する必要があります。
• -進行中または活動的な感染症、慢性肝疾患（例：肝硬変、肝炎など）、慢性腎疾患、膵炎、慢性肺疾患、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。 被験者は、臨床的に関連する疾患（神経膠腫以外）にかかっていない必要があります。治験責任医師の意見では、研究または研究評価の実施を妨げます。
• -参加者は、活動的な全身性真菌および/または既知のウイルス感染を持っています（たとえば、ヒト免疫不全ウイルス抗体、B型肝炎表面抗原またはC型肝炎抗体）。
• -下痢の参加者≥CTCAEグレード2

• 参加者は、次のいずれかを含む活動性の心臓病を患っています。

  • 抗狭心薬の使用が必要な狭心症
  • 良性期外心室収縮を除く心室性不整脈
  • -ペースメーカーを必要とする、または投薬で制御されない上室性および結節性不整脈
  • ペースメーカーが必要な伝導異常
  • 心機能の記録が損なわれた弁膜症
  • 症候性心膜炎

• 参加者は、次のいずれかを含む心機能障害の病歴があります。

  • -治験薬の開始前の過去6か月以内の心筋梗塞、心臓酵素の持続的な上昇による文書、またはLVEF機能の評価に関する持続的な局所壁の異常
  • -記録されたうっ血性心不全の病歴（ニューヨーク心臓協会の機能分類III-IV、付録Bを参照）
  • 文書化された心筋症
  • 先天性QT延長症候群
• -アベマシクリブの吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸（GI）機能またはGI疾患の障害（例：潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または広範な小腸切除）。 未解決の下痢≧CTCAEグレード2の参加者は、以前に示されたように除外されます。
• -治験薬を開始する2週間前までに大規模な全身手術を受けた参加者、またはそのような治療の副作用から回復していない参加者。
• -妊娠中または授乳中の参加者。
• -出血のリスクを高める既知の凝固障害の病歴または治験薬の開始から12か月以内の臨床的に重大な出血の病歴を持つ参加者。