En undersøgelse af Abemaciclib i tilbagevendende glioblastom

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Deltagerne skal være i stand til at overholde doserings- og besøgsplanerne og acceptere at registrere medicintider nøjagtigt og konsekvent i en daglig dagbog.
• Deltagere skal være mindst 18 år gamle på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
• Deltagere skal have en Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60
• Deltagerne skal kunne sluge kapsler/tabletter
• Deltagere med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at forstyrre forsøgets sikkerhed eller effektivitet, er kvalificerede.

Sygdomsart og behandlingshistorie

• Deltagerne skal gennemgå en central patologigennemgang for histologisk at bekræfte diagnosen glioblastom, IDH-vildtype; glioblastom varianter; eller astrocytom, IDH-mutant, WHO grad 4 (1 ufarvet objektglas eller 1 H&E objektglas skal indsendes til og gennemgås af en patolog ved DFCI Coordinating Center før tilmelding af deltageren til central patologigennemgang).
• For at være berettiget til undersøgelsen skal alle deltagere (kohorte 1 og 2) levere genomiske profileringsdata fra assays udført i et CLIA-certificeret laboratorium. Et sekventeringsbaseret assay er påkrævet og skal omfatte rapportering af RB1-genet i eksplicitte vendinger i rapporten. Kun sekventeringsassays, der inkluderer dækning af alle exoner af RB1-genet, er i stand til at blive brugt (oftest kaldet et målrettet exome-assay; f.eks. Oncopanel, Impact, FoundationOne). Derudover skal patienter fremlægge en rapport om kopivurdering, som rapporterer status for RB1. Rapporteringen kan være fra en kopi-array (ideelt set Oncoscan SNP-array eller Agilent array CGH) eller kan også være fra sekventeringsanalyse, hvis kopistatus eksplicit er forsynet med kvantitativ information om status for relevante gener. Specifikt skal rapporteringen give følgende oplysninger med hensyn til relevante biomarkører, der kræves for tilmelding til undersøgelsen som anført nedenfor.

• Resultater fra genomisk profilering skal sendes til DFCI Koordineringscenter før tilmelding af deltageren til central patologigennemgang.

  • Inaktivering af CDKN2A/B eller C i tumoren ved homozygot deletion (bevis for mere end enkeltkopitab for et hvilket som helst af generne defineret som array CGH/SNP log2 ratio på <0,3 ved array CGH; eller fra sekventeringsdata med tilstrækkelig dækning til evaluering ). Omarrangering/bevis eller intragene pauser ved kopi- eller sekventeringsanalyse vil også blive betragtet som kvalificerede til undersøgelse (enhver kopistatus).
  • ELLER
  • CDK4 eller CDK6 højniveauforstærkning. (Amplikonstørrelsen skal være <10Mb, og forstærkningen skal være log2-forhold >1,5 eller estimeret til >10 kopier).
  • OG
  • Validering af vildtype RB-status (ingen sletning/tab mere end en enkelt kopi efter kopinummer eller sekventeringsdata; og/eller ingen inaktiverende mutationer ved sekventering).
• Deltagerne skal være ved første tilbagefald af GBM. Tilbagefald er defineret som progression efter indledende behandling (dvs. stråling+/- kemo, hvis det blev brugt som indledende behandling). Hensigten er derfor, at patienterne ikke har haft mere end 1 tidligere behandling (indledende behandling). Hvis patienten har fået foretaget en kirurgisk resektion for recidiverende sygdom, og der ikke er iværksat anti-kræftbehandling i op til 12 uger, og patienten gennemgår endnu en kirurgisk resektion, anses dette for at udgøre 1 recidiv.

• Deltagerne skal have vist utvetydig evidens for tumorprogression ved MR- eller CT-scanning.

  • For kohorte 2 forsøgspersoner, CT eller MR inden for 14 dage før studieregistrering. For kohorte 2 skal kortikosteroiddosis være stabil eller faldende i mindst 5 dage før scanningen. Hvis der tilføjes steroider, eller steroiddosis øges mellem datoen for screenings-MRI- eller CT-scanningen og starten af ​​behandlingen, er en ny baseline-MR eller CT påkrævet.
  • For kohorte 1 forsøgspersoner bør CT eller MR udføres ideelt inden for 14 dage før undersøgelsesregistrering, men fordi screening MR for denne undergruppe af forsøgspersoner ikke vil blive brugt til evaluering af respons, er det acceptabelt, at denne MR/CT er blevet udføres mere end 14 dage før registrering, hvis det er uundgåeligt. Af samme grund berettiger fluktuationer i kortikosteroiddosis omkring denne MR-scanning desuden ikke gentagen scanning, så længe der er dokumenteret utvetydige beviser på tumorprogression tilgængelig.
  • For kohorte 1-personer skal der være > 2 cm2 forstærkende væv tilgængeligt til resektion og indsendelse til undersøgelseskorrelativer som bestemt af det lokale behandlende team.
• Bekræftelse af tilgængelighed af tilstrækkeligt væv fra en tidligere operation til korrelative undersøgelser er påkrævet før tilmelding; disse prøver skal sendes til DFCI Coordinating Center inden for 60 dage efter registrering. Kohorte 1-deltagere skal have tilstrækkeligt FFPE-væv fra enhver operation. Kohorte 2 deltagere skal have væv fra biopsi eller resektion fra den seneste recidivoperation.

• Følgende mængde arkiveret væv er påkrævet:

  • 20 ufarvede formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) sektioner (standard 4-5 mikrometer tykkelse)
  • BEMÆRK: Hvis det ovennævnte væv ikke er tilgængeligt fra den seneste operation, der afslører GBM, kan deltagerne blive tilmeldt med væv, der er tilgængeligt fra enhver tidligere operation, der afslører GBM med en fremtidig godkendelse fra den samlede PI.
• Et interval på mindst 12 uger fra afslutningen af ​​strålebehandlingen til start af undersøgelseslægemidlet, medmindre der er et nyt område med forbedring i overensstemmelse med tilbagevendende tumor uden for strålingsfeltet (defineret som området uden for højdosisområdet eller 80 % isodoselinjen ) eller der er en utvetydig histologisk bekræftelse af tumorprogression.
• Deltagerne skal være restitueret til grad 0 eller 1 eller før behandlings-baseline fra klinisk signifikante toksiske virkninger af tidligere behandling (herunder, men ikke begrænset til undtagelser af alopeci, laboratorieværdier anført efter inklusionskriterier og lymfopeni, som er almindelig efter behandling med temozolomid).

• Fra den forventede start af planlagt undersøgelsesbehandling skal følgende tidsperioder være gået:

  • 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) fra ethvert forsøgsmiddel;
  • 4 uger fra cytotoksisk behandling (undtagen 23 dage for temozolomid; 6 uger fra nitrosoureas);
  • 4 uger fra antistoffer;
  • 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) fra andre antitumorbehandlinger.
  • 2 dage fra Novo-TTF
• Deltagere med tidligere behandling, der inkluderede interstitiel brachyterapi eller stereotaktisk strålekirurgi, skal have bekræftelse af progressiv sygdom baseret på nuklear billeddannelse, MR-spektroskopi, perfusionsbilleddannelse eller histopatologi.

• Deltagere, der for nylig har gennemgået resektion eller åben biopsi eller stereotaktisk biopsi af tilbagevendende eller progressiv tumor, vil være berettiget til kohorte 2, så længe følgende betingelser gælder:

  • De er kommet sig over virkningerne af operationen.
  • Resterende sygdom efter resektion af tilbagevendende tumor er ikke berettiget. For bedst at vurdere omfanget af resterende sygdom postoperativt, bør en MR- eller CT-scanning ideelt set være udført senest 96 timer efter operationen eller mindst 28 dage efter operationen, men scanninger udført uden for dette vindue anses for acceptable, hvis intet alternativ er tilgængeligt. I begge tilfælde skal baseline/screening MRI udføres inden for 14 dage før registrering. Hvis deltageren tager kortikosteroider, skal dosis være stabil eller faldende i mindst 5 dage før scanningen. Hvis der tilføjes steroider, eller steroiddosis øges mellem datoen for screenings-MRI- eller CT-scanningen og starten af ​​behandlingen, er en ny baseline-MR eller CT påkrævet.

Kliniske laboratorier - udført inden for 14 dage før registrering

• Hæmatologi:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x K/µL
  • Blodpladeantal ≥ 100 x K/µL
  • Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL

• Biokemi:

  • Total serumcalcium (korrigeret for serumalbumin efter behov) eller ioniseret calcium inden for institutionens normalområde.
  • Magnesium inden for institutionens normalområde.
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 3,0 x institutionens ULN
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionens ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionens ULN eller beregnet 24-timers kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
  • Serumamylase ≤ 1,5 x institutionens ULN
  • Serumlipase ≤ 1,5 x institutionens ULN

• Koagulationsundersøgelser:

  • INR < 2,0
  • PTT ≤ institutionens ULN, medmindre du modtager terapeutisk lavmolekylær heparin eller orale faktor Xa-hæmmere Graviditet og reproduktion
• Virkningerne af abemaciclib på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) acceptere at bruge en medicinsk godkendt præventionsmetode i behandlingsperioden og i 3 måneder efter den sidste dosis af abemaciclib. Mænd skal acceptere at bruge en pålidelig præventionsmetode og ikke at donere sæd under undersøgelsen og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af abemaciclib. Præventionsmetoder kan omfatte en intrauterin enhed [IUD] eller barrieremetode. Hvis kondomer anvendes som barrieremetode, bør der tilsættes et sæddræbende middel som dobbelt barrierebeskyttelse.
• BEMÆRK: Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller seks måneders spontan amenoré med serum FSH-niveauer > 40 mIU/ml og østradiol < 20 pg/ml eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før første dosis af abemaciclib.

Ekskluderingskriterier:

Patologi

• Forudgående bevis for 1p/19q co-deletion.
• IDH1/2-mutation i enhver tidligere biopsi.

Tidligere terapier

• Deltagere, der har modtaget forudgående behandling med en CDK4/6-hæmmer.
• Deltagere, der har modtaget anti-VEGF-målrettede midler (f.eks. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL184, sunitinib osv.).

Samtidig medicin

• Deltagere, der tager et enzym-inducerende antiepileptisk lægemiddel (EIAED): phenobarbital, phenytoin, fosphenytoin, primidon, carbamazepin, oxcarbazepin, eslicarbazepin, rufinamid og felbamat. Deltagerne skal være fri for EIAED'er i mindst 14 dage før påbegyndelse af studielægemidlet. En liste over EIAED'er og andre inducere af CYP3A4 kan findes.
• Deltagere, der tager et lægemiddel, der vides at være en stærk hæmmer eller inducer af isoenzym CYP3A. Deltageren skal være slukket for CYP3A-hæmmere og -inducere i mindst 14 dage før påbegyndelse af studielægemidlet. BEMÆRK: Deltagerne skal undgå indtagelse af Sevilla-appelsiner (og juice), grapefrugter eller grapefrugtjuice, grapefrugthybrider, pummeloer og eksotiske citrusfrugter fra 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og under hele undersøgelsesbehandlingsperioden på grund af potentiel CYP3A4-interaktion .
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Nuværende brug af urtepræparater/medicin, inklusive men ikke begrænset til: Perikon, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto, ginseng. Deltagerne bør stoppe med at bruge disse naturlægemidler 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Nuværende brug af warfarinnatrium eller ethvert andet coumadin-derivat antikoagulant. Deltagerne skal holde sig fra Coumadin-derivative antikoagulantia i mindst 7 dage før start af studielægemidlet. Heparin med lav molekylvægt er tilladt.
• Kræver behandling med højdosis systemiske kortikosteroider defineret som dexamethason > 4 mg/dag eller bioækvivalent i mindst 3 på hinanden følgende dage inden for 2 uger efter registrering.

Andre sygdomme

• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som abemaciclib.
• Anamnese med intratumoral eller peritumoral blødning, hvis den behandlende investigator vurderer det som væsentligt. Hvis der er spørgsmål, bør den behandlende investigator kontakte undersøgelsens Overall P.I., Eudocia Quant Lee, MD, på 617-632-2166 eller eqlee@partners.org.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, kronisk leversygdom (f.eks. skrumpelever, hepatitis), kronisk nyresygdom, pancreatitis, kronisk lungesygdom eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav. Forsøgspersoner skal være fri for enhver klinisk relevant sygdom (bortset fra gliom), som efter den behandlende investigators mening ville forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen eller undersøgelsesevalueringerne.
• Deltageren har en aktiv systemisk svampe- og/eller kendt virusinfektion (f.eks. humane immundefektvirusantistoffer, hepatitis B overfladeantigen eller hepatitis C-antistoffer).
• Deltagere med diarré ≥ CTCAE grad 2

• Deltageren har aktiv hjertesygdom, herunder en af ​​følgende:

  • Angina pectoris, der kræver brug af anti-anginal medicin
  • Ventrikulære arytmier bortset fra benigne præmature ventrikulære kontraktioner
  • Supraventrikulære og nodale arytmier, der kræver en pacemaker eller ikke kontrolleres med medicin
  • Ledningsabnormitet, der kræver en pacemaker
  • Valvulær sygdom med dokumentkompromittering af hjertefunktion
  • Symptomatisk perikarditis

• Deltageren har en historie med hjertedysfunktion, herunder et af følgende:

  • Myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder før påbegyndelse af studielægemidlet, dokumenter ved vedvarende forhøjede hjerteenzymer eller vedvarende regionale vægabnormiteter ved vurdering af LVEF-funktion
  • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV, se bilag B)
  • Dokumenteret kardiomyopati
  • Medfødt langt QT-syndrom
• Svækkelse af mave-tarm-funktionen (GI) eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​abemaciclib signifikant (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller omfattende tyndtarmsresektion). Deltagere med uafklaret diarré ≥ CTCAE grad 2 vil blive udelukket som tidligere angivet.
• Deltagere, der har gennemgået en større systemisk kirurgi ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling.
• Deltagere, der er gravide eller ammer.
• Deltagere med kendt koagulopati i anamnesen, der øger risikoen for blødning eller en historie med klinisk signifikant blødning inden for 12 måneder efter start af studielægemidlet.