Een studie van Abemaciclib bij recidiverend glioblastoom

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument kunnen begrijpen en willen ondertekenen.
• Deelnemers moeten zich kunnen houden aan de doserings- en bezoekschema's en ermee instemmen om de medicatietijden nauwkeurig en consistent in een dagelijks dagboek te noteren.
• Deelnemers moeten ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Deelnemers moeten een Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60 hebben
• Deelnemers moeten capsules/tabletten kunnen slikken
• Deelnemers met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheid of werkzaamheid van de studie te verstoren, komen in aanmerking.

Aard van de ziekte en behandelingsgeschiedenis

• Deelnemers moeten een centraal pathologisch onderzoek ondergaan om de diagnose van glioblastoom, IDH-wildtype histologisch te bevestigen; varianten van glioblastoom; of astrocytoom, IDH-mutant, WHO-graad 4 (1 ongekleurd objectglaasje of 1 H&E-objectglaasje moet worden ingediend bij en beoordeeld door een patholoog in het DFCI-coördinatiecentrum voordat de deelnemer wordt ingeschreven voor centrale pathologiebeoordeling).
• Om in aanmerking te komen voor het onderzoek moeten alle deelnemers (Cohort 1 en 2) genomische profileringsgegevens verstrekken van assays die zijn uitgevoerd in een CLIA-gecertificeerd laboratorium. Een op sequencing gebaseerde assay is vereist en moet expliciet melding maken van het RB1-gen in het rapport. Alleen sequencing-assays die dekking van alle exons van het RB1-gen omvatten, kunnen worden gebruikt (meestal een gerichte exome-assay genoemd; b.v. Oncopanel, Impact, FoundationOne). Bovendien moeten patiënten een rapport van kopieerbeoordeling overleggen waarin de status van RB1 wordt vermeld. De rapportage kan afkomstig zijn van een kopie-array (idealiter Oncoscan SNP-array of Agilent-array CGH) of kan ook afkomstig zijn van een sequencing-assay als de kopieerstatus expliciet wordt verstrekt met kwantitatieve informatie over de status van relevante genen. In het bijzonder moet de rapportage de volgende informatie bevatten met betrekking tot relevante biomarkers die vereist zijn voor deelname aan het onderzoek, zoals hieronder vermeld.

• Resultaten van genomische profilering moeten naar het DFCI-coördinatiecentrum worden gestuurd voordat de deelnemer wordt ingeschreven voor centrale pathologiebeoordeling.

  • Inactivering van CDKN2A/B of C in de tumor door homozygote deletie (bewijs voor meer dan enkelvoudig kopieverlies voor elk van de genen gedefinieerd als array CGH/SNP log2 ratio van <0,3 door array CGH; of uit sequentiegegevens met voldoende dekking voor evaluatie ). Herschikking/bewijs of intragene breuken door kopieer- of sequentiëringsassay komen ook in aanmerking voor onderzoek (elke kopieerstatus).
  • OF
  • CDK4 of CDK6 versterking op hoog niveau. (De grootte van het amplicon moet <10Mb zijn en de grootte van de versterking moet een log2-ratio >1,5 zijn of worden geschat op >10 kopieën).
  • EN
  • Validatie van wild-type RB-status (geen deletie/verlies van meer dan één kopie op kopienummer of sequentiëringsgegevens; en/of geen inactiverende mutaties door sequentiëring).
• Deelnemers moeten bij eerste terugval van GBM zijn. Terugval wordt gedefinieerd als progressie na initiële therapie (d.w.z. bestraling+/-chemo als dat als initiële therapie werd gebruikt). Het is daarom de bedoeling dat patiënten niet meer dan 1 eerdere therapie (eerste behandeling) hebben gehad. Als de patiënt een chirurgische resectie heeft ondergaan voor een recidiverende ziekte en er gedurende maximaal 12 weken geen antikankertherapie is ingesteld, en de patiënt opnieuw een chirurgische resectie ondergaat, wordt dit beschouwd als 1 recidief.

• Deelnemers moeten ondubbelzinnig bewijs hebben geleverd voor tumorprogressie door MRI- of CT-scan.

  • Voor proefpersonen van cohort 2, CT of MRI binnen 14 dagen voorafgaand aan onderzoeksregistratie. Voor Cohort 2 moet de dosis corticosteroïden stabiel zijn of afnemen gedurende ten minste 5 dagen voorafgaand aan de scan. Als steroïden worden toegevoegd of de dosis steroïden wordt verhoogd tussen de datum van de screening-MRI of CT-scan en het begin van de behandeling, is een nieuwe baseline-MRI of CT vereist.
  • Voor proefpersonen van Cohort 1 dient CT of MRI idealiter te worden uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie, maar omdat de screening-MRI voor deze subgroep van proefpersonen niet zal worden gebruikt voor evaluatie van de respons, is het acceptabel dat deze MRI/CT is uitgevoerd. indien onvermijdelijk meer dan 14 dagen voorafgaand aan de registratie uitgevoerd. Bovendien is om dezelfde reden fluctuatie in de dosis corticosteroïden rond deze MRI geen reden om de scan opnieuw uit te voeren, zolang er gedocumenteerd ondubbelzinnig bewijs van tumorprogressie beschikbaar is.
  • Voor proefpersonen van cohort 1 moet er meer dan 2 cm2 vergrotend weefsel beschikbaar zijn voor resectie en indiening voor onderzoekscorrelatieven, zoals bepaald door het lokale behandelende team.
• Bevestiging van de beschikbaarheid van voldoende weefsel van een eerdere operatie voor correlatieve onderzoeken is vereist voorafgaand aan inschrijving; deze monsters moeten binnen 60 dagen na registratie naar het DFCI-coördinatiecentrum worden gestuurd. Deelnemers aan cohort 1 moeten voldoende FFPE-weefsel hebben van elke operatie. Cohort 2-deelnemers moeten weefsel hebben van een biopsie of resectie van de meest recente recidiefoperatie.

• De volgende hoeveelheid gearchiveerd weefsel is vereist:

  • 20 ongekleurde formaline vaste paraffine ingebedde (FFPE) secties (standaard 4-5 micrometer dikte)
  • OPMERKING: als het bovengenoemde weefsel niet beschikbaar is van de meest recente operatie waarbij GBM werd onthuld, kunnen deelnemers worden ingeschreven met weefsel dat beschikbaar is van een eerdere operatie waarbij GBM werd onthuld met toekomstige goedkeuring van de Algemene PI.
• Een interval van ten minste 12 weken vanaf de voltooiing van de bestralingstherapie tot de start van het onderzoeksgeneesmiddel, tenzij er een nieuw verbeteringsgebied is dat consistent is met terugkerende tumor buiten het bestralingsveld (gedefinieerd als het gebied buiten het hoge dosisgebied of 80% isodoselijn ) of er is ondubbelzinnige histologische bevestiging van tumorprogressie.
• Deelnemers moeten hersteld zijn tot graad 0 of 1 of de baseline van vóór de behandeling van klinisch significante toxische effecten van eerdere therapie (inclusief maar niet beperkt tot uitzonderingen van alopecia, laboratoriumwaarden vermeld per opnamecriterium en lymfopenie die vaak voorkomt na therapie met temozolomide).

• Vanaf de geplande start van de geplande studiebehandeling moeten de volgende tijdsperioden zijn verstreken:

  • 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke korter is) vanaf elk onderzoeksmiddel;
  • 4 weken vanaf cytotoxische therapie (behalve 23 dagen voor temozolomide; 6 weken vanaf nitrosourea);
  • 4 weken vanaf antistoffen;
  • 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke korter is) van andere antitumortherapieën.
  • 2 dagen vanaf Novo-TTF
• Deelnemers met eerdere therapie die interstitiële brachytherapie of stereotactische radiochirurgie omvatte, moeten bevestiging hebben van progressieve ziekte op basis van nucleaire beeldvorming, MR-spectroscopie, perfusiebeeldvorming of histopathologie.

• Deelnemers die een recente resectie of open biopsie of stereotactische biopsie van een recidiverende of progressieve tumor hebben ondergaan, komen in aanmerking voor cohort 2 zolang aan de volgende voorwaarden wordt voldaan:

  • Ze zijn hersteld van de gevolgen van een operatie.
  • Restziekte na resectie van recidiverende tumor is niet verplicht om in aanmerking te komen. Om de omvang van de resterende ziekte postoperatief zo ​​goed mogelijk te beoordelen, zou idealiter een MRI- of CT-scan moeten zijn gemaakt uiterlijk 96 uur na de operatie, of ten minste 28 dagen postoperatief, maar scans die buiten dit venster zijn uitgevoerd, worden als acceptabel beschouwd als er is geen alternatief beschikbaar. In beide gevallen moet de baseline/screening-MRI binnen 14 dagen voorafgaand aan de registratie worden uitgevoerd. Als de deelnemer corticosteroïden gebruikt, moet de dosis minimaal 5 dagen voorafgaand aan de scan stabiel zijn of afnemen. Als steroïden worden toegevoegd of de dosis steroïden wordt verhoogd tussen de datum van de screening-MRI of CT-scan en het begin van de behandeling, is een nieuwe baseline-MRI of CT vereist.

Klinische labs - uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie

• Hematologie:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x K/µL
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x K/µL
  • Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl

• Biochemie:

  • Totaal serumcalcium (indien nodig gecorrigeerd voor serumalbumine) of geïoniseerd calcium binnen het normale bereik van de instelling.
  • Magnesium binnen het normale bereik van de instelling.
  • AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤ 3,0 x ULN instelling
  • Serumbilirubine ≤ 1,5 x de ULN van de instelling
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x de ULN van de instelling of berekende 24-uurs creatinineklaring ≥ 50 ml/min
  • Serumamylase ≤ 1,5 x de ULN van de instelling
  • Serumlipase ≤ 1,5 x de ULN van de instelling

• Stollingsonderzoeken:

  • INR < 2,0
  • PTT ≤ ULN instelling, tenzij therapeutische laagmoleculaire heparine of orale factor Xa-remmers worden gebruikt Zwangerschap en voortplanting
• De effecten van abemaciclib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) ermee instemmen een medisch goedgekeurde anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende 3 maanden na de laatste dosis abemaciclib. Mannen moeten ermee instemmen een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken en geen sperma te doneren tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis abemaciclib. Anticonceptiemethoden kunnen een intra-uterien apparaat [IUD] of een barrièremethode omvatten. Als condooms als barrièremethode worden gebruikt, moet een zaaddodend middel worden toegevoegd als dubbele barrièrebescherming.
• OPMERKING: Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, geschiedenis van vasomotorische symptomen) of zes maanden spontane amenorroe met serum FSH-spiegels > 40 mIE/ml en oestradiol < 20 pg/ml of een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) hebben ondergaan ten minste zes weken geleden. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis abemaciclib een negatieve serumzwangerschapstest hebben.

Uitsluitingscriteria:

Pathologie

• Voorafgaand bewijs van 1p/19q co-deletie.
• IDH1/2-mutatie in een eerdere biopsie.

Eerdere therapieën

• Deelnemers die eerder zijn behandeld met een CDK4/6-remmer.
• Deelnemers die anti-VEGF-gerichte middelen hebben gekregen (bijv. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL184, sunitinib enz.).

Gelijktijdige medicijnen

• Deelnemers die een enzyminducerend anti-epilepticum (EIAED) gebruiken: fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidon, carbamazepine, oxcarbazepine, eslicarbazepine, rufinamide en felbamaat. Deelnemers moeten ten minste 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel geen EIAED hebben. Een lijst met EIAED's en andere inductoren van CYP3A4 is te vinden.
• Deelnemers die een geneesmiddel gebruiken waarvan bekend is dat het een sterke remmer of inductor is van iso-enzym CYP3A. De deelnemer moet minimaal 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel van de CYP3A-remmers en -inductoren af ​​zijn. OPMERKING: deelnemers moeten de consumptie van Sevilla-sinaasappelen (en sap), grapefruits of grapefruitsap, grapefruithybriden, pummelo's en exotische citrusvruchten vermijden vanaf 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende de gehele behandelingsperiode van het onderzoek vanwege mogelijke CYP3A4-interactie .
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Huidig ​​gebruik van kruidenpreparaten/medicijnen, inclusief maar niet beperkt tot: St. Janskruid, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto, ginseng. Deelnemers moeten 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel stoppen met het gebruik van deze kruidenmedicijnen.
• Huidig ​​​​gebruik van warfarine-natrium of een ander van coumadine afgeleid antistollingsmiddel. Deelnemers moeten gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel geen Coumadin-afgeleide anticoagulantia gebruiken. Heparine met een laag molecuulgewicht is toegestaan.
• Vereist behandeling met hoge doses systemische corticosteroïden gedefinieerd als dexamethason > 4 mg/dag of bio-equivalent gedurende ten minste 3 opeenvolgende dagen binnen 2 weken na registratie.

Andere ziekten

• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als abemaciclib.
• Voorgeschiedenis van intratumorale of peritumorale bloeding indien significant geacht door de behandelend onderzoeker. Als er vragen zijn, moet de behandelend onderzoeker contact opnemen met de studie Overall P.I., Eudocia Quant Lee, MD, op 617-632-2166 of eqlee@partners.org.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, chronische leverziekte (bijv. cirrose, hepatitis), chronische nierziekte, pancreatitis, chronische longziekte of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken. Proefpersonen moeten vrij zijn van enige klinisch relevante ziekte (anders dan glioom) die, naar de mening van de behandelend onderzoeker, de uitvoering van het onderzoek of de onderzoeksevaluaties zou kunnen verstoren.
• Deelnemer heeft een actieve systemische schimmelinfectie en/of bekende virale infectie (bijvoorbeeld antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis B-oppervlakteantigeen of hepatitis C-antilichamen).
• Deelnemers met diarree ≥ CTCAE graad 2

• Deelnemer heeft een actieve hartaandoening, waaronder een van de volgende:

  • Angina pectoris die het gebruik van anti-angineuze medicijnen vereist
  • Ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties
  • Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie
  • Geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is
  • Valvulaire ziekte met documentcompromis in de hartfunctie
  • Symptomatische pericarditis

• Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van cardiale disfunctie, waaronder een van de volgende:

  • Myocardinfarct in de laatste 6 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel, documenten door aanhoudend verhoogde cardiale enzymen of aanhoudende regionale wandafwijkingen bij beoordeling van de LVEF-functie
  • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association, zie bijlage B)
  • Gedocumenteerde cardiomyopathie
  • Congenitaal lang QT-syndroom
• Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van abemaciclib aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of uitgebreide dunnedarmresectie). Deelnemers met onopgeloste diarree ≥ CTCAE graad 2 worden uitgesloten zoals eerder aangegeven.
• Deelnemers die een grote systemische operatie hebben ondergaan ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie.
• Deelnemers die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van bekende coagulopathie die het risico op bloedingen verhoogt of een voorgeschiedenis van klinisch significante bloeding binnen 12 maanden na de start van het onderzoeksgeneesmiddel.