Um estudo de abemaciclibe em glioblastoma recorrente

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Os participantes devem ser capazes de cumprir os horários de dosagem e visita, e concordar em registrar os horários de medicação de forma precisa e consistente em um diário.
• Os participantes devem ter pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
• Os participantes devem ter um Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60
• Os participantes devem ser capazes de engolir cápsulas/comprimidos
• Os participantes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na segurança ou eficácia do estudo são elegíveis.

Natureza da doença e história do tratamento

• Os participantes devem passar por revisão anatomopatológica central para confirmar histologicamente o diagnóstico de glioblastoma, IDH-tipo selvagem; variantes de glioblastoma; ou astrocitoma, IDH-mutante, grau 4 da OMS (1 lâmina não corada ou 1 lâmina H&E deve ser submetida e revisada por um patologista no Centro de Coordenação do DFCI antes da inscrição do participante para revisão patológica central).
• Para serem elegíveis para o estudo, todos os participantes (Coorte 1 e 2) devem fornecer dados de perfil genômico de ensaios realizados em um laboratório certificado pela CLIA. Um ensaio baseado em sequenciamento é necessário e deve incluir o relato do gene RB1 em termos explícitos no relatório. Somente ensaios de sequenciamento que incluem a cobertura de todos os éxons do gene RB1 podem ser utilizados (mais comumente chamado de ensaio de exoma direcionado; por exemplo, Oncopanel, Impact, FoundationOne). Além disso, os pacientes devem fornecer um relatório de avaliação de cópia que relata o status de RB1. O relatório pode ser de um array de cópias (idealmente Oncoscan SNP array ou Agilent array CGH) ou também pode ser de um ensaio de sequenciamento se o status da cópia for fornecido explicitamente com informações quantitativas sobre o status dos genes relevantes. Especificamente, o relatório deve fornecer as seguintes informações com relação aos biomarcadores relevantes necessários para a inscrição no estudo, conforme listado abaixo.

• Os resultados do perfil genômico devem ser enviados ao Centro de Coordenação do DFCI antes da inscrição do participante para revisão central de patologia.

  • Inativação de CDKN2A/B ou C no tumor por deleção homozigótica (evidência de perda de mais de uma única cópia para qualquer um dos genes definidos como relação array CGH/SNP log2 de <0,3 por array CGH; ou de dados de sequenciamento com cobertura suficiente para avaliação ). Rearranjos/evidências ou quebras intragênicas por cópia ou ensaio de sequenciamento também serão considerados elegíveis para estudo (qualquer status de cópia).
  • OU
  • Amplificação de alto nível CDK4 ou CDK6. (O tamanho do amplicon deve ser <10Mb e a magnitude do ganho deve ser log2 ratio >1,5 ou estimado em >10 cópias).
  • E
  • Validação do status de RB de tipo selvagem (sem deleções/perdas mais do que uma única cópia por número de cópias ou dados de sequenciamento; e/ou sem mutações inativadoras por sequenciamento).
• Os participantes devem estar na primeira recaída do GBM. A recaída é definida como progressão após a terapia inicial (i.e. radiação +/- quimio se esta foi usada como terapia inicial). A intenção, portanto, é que os pacientes não tenham feito mais de 1 terapia anterior (tratamento inicial). Se o paciente teve uma ressecção cirúrgica para recidiva da doença e nenhuma terapia anti-câncer foi instituída por até 12 semanas, e o paciente for submetido a outra ressecção cirúrgica, isso é considerado uma recidiva.

• Os participantes devem ter mostrado evidências inequívocas de progressão do tumor por ressonância magnética ou tomografia computadorizada.

  • Para indivíduos da Coorte 2, CT ou MRI dentro de 14 dias antes do registro no estudo. Para a Coorte 2, a dose de corticosteroide deve estar estável ou diminuindo por pelo menos 5 dias antes do exame. Se esteróides forem adicionados ou a dose de esteróides for aumentada entre a data da ressonância magnética ou tomografia computadorizada de triagem e o início do tratamento, uma nova ressonância magnética ou tomografia computadorizada de linha de base é necessária.
  • Para indivíduos da Coorte 1, a TC ou RM deve ser realizada idealmente dentro de 14 dias antes do registro no estudo, mas como a RM de triagem para este subconjunto de indivíduos não será usada para avaliação da resposta, é aceitável que essa RM/TC tenha sido realizada mais de 14 dias antes do registro, se inevitável. Além disso, por esta mesma razão, a flutuação na dose de corticosteróide em torno desta ressonância magnética não justifica a repetição do exame, desde que haja evidência documentada e inequívoca da progressão do tumor disponível.
  • Para indivíduos da Coorte 1, deve haver tecido de aumento de > 2 cm2 disponível para ressecção e envio para correlativos de estudo, conforme determinado pela equipe de tratamento local.
• A confirmação da disponibilidade de tecido suficiente de uma cirurgia anterior para estudos correlativos é necessária antes da inscrição; essas amostras devem ser enviadas ao Centro de Coordenação do DFCI em até 60 dias após o registro. Os participantes da coorte 1 devem ter tecido FFPE suficiente de qualquer cirurgia. Os participantes da coorte 2 devem ter tecido de biópsia ou ressecção da cirurgia de recorrência mais recente.

• A seguinte quantidade de tecido arquivado é necessária:

  • 20 seções não coradas fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE) (espessura padrão de 4-5 micrômetros)
  • OBSERVAÇÃO: se o tecido mencionado acima não estiver disponível na cirurgia mais recente revelando GBM, os participantes podem ser inscritos com tecido disponível em qualquer cirurgia anterior revelando GBM com aprovação prospectiva do PI geral.
• Um intervalo de pelo menos 12 semanas desde a conclusão da radioterapia até o início do medicamento em estudo, a menos que haja uma nova área de realce consistente com tumor recorrente fora do campo de radiação (definido como a região fora da região de alta dose ou linha de isodose de 80% ) ou há confirmação histológica inequívoca da progressão do tumor.
• Os participantes devem ter recuperado para grau 0 ou 1 ou pré-tratamento de efeitos tóxicos clinicamente significativos da terapia anterior (incluindo, entre outros, exceções de alopecia, valores laboratoriais listados pelos critérios de inclusão e linfopenia que é comum após a terapia com temozolomida).

• Desde o início previsto do tratamento de estudo agendado, devem ter decorrido os seguintes períodos de tempo:

  • 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for menor) de qualquer agente experimental;
  • 4 semanas de terapia citotóxica (exceto 23 dias para temozolomida; 6 semanas de nitrosoureas);
  • 4 semanas de anticorpos;
  • 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) de outras terapias antitumorais.
  • 2 dias de Novo-TTF
• Os participantes com terapia anterior que incluiu braquiterapia intersticial ou radiocirurgia estereotáxica devem ter confirmação de doença progressiva com base em imagem nuclear, espectroscopia de RM, imagem de perfusão ou histopatologia.

• Os participantes submetidos a ressecção recente ou biópsia aberta ou biópsia estereotáxica de tumor recorrente ou progressivo serão elegíveis para a Coorte 2, desde que as seguintes condições se apliquem:

  • Eles se recuperaram dos efeitos da cirurgia.
  • Doença residual após ressecção de tumor recorrente não é obrigatória para elegibilidade. Para avaliar melhor a extensão da doença residual no pós-operatório, idealmente uma ressonância magnética ou tomografia computadorizada deve ser realizada até 96 horas após a cirurgia ou pelo menos 28 dias após a cirurgia, mas exames realizados fora dessa janela são considerados aceitáveis ​​se nenhuma alternativa está disponível. Em ambos os casos, a ressonância magnética de linha de base/triagem deve ser realizada até 14 dias antes do registro. Se o participante estiver tomando corticosteróides, a dose deve ser estável ou decrescente por pelo menos 5 dias antes do exame. Se esteróides forem adicionados ou a dose de esteróides for aumentada entre a data da ressonância magnética ou tomografia computadorizada de triagem e o início do tratamento, uma nova ressonância magnética ou tomografia computadorizada de linha de base é necessária.

Laboratórios clínicos - realizados até 14 dias antes do registro

• Hematologia:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x K/µL
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 x K/µL
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL

• Bioquímica:

  • Cálcio sérico total (corrigido para albumina sérica conforme necessário) ou cálcio ionizado dentro da faixa normal da instituição.
  • Magnésio dentro da faixa normal da instituição.
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 3,0 x LSN da instituição
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN da instituição
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN da instituição ou depuração de creatinina calculada em 24 horas ≥ 50 mL/min
  • Amilase sérica ≤ 1,5 x LSN da instituição
  • Lipase sérica ≤ 1,5 x LSN da instituição

• Estudos de coagulação:

  • RNI < 2,0
  • PTT ≤ LSN da instituição, a menos que esteja recebendo heparina terapêutica de baixo peso molecular ou inibidores orais do fator Xa Gravidez e Reprodução
• Os efeitos de abemaciclibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em usar um método contraceptivo clinicamente aprovado durante o período de tratamento e por 3 meses após a última dose de abemaciclibe. Os homens devem concordar em usar um método confiável de controle de natalidade e não doar esperma durante o estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose de abemaciclibe. Os métodos contraceptivos podem incluir um dispositivo intra-uterino [DIU] ou método de barreira. Se forem usados ​​preservativos como método de barreira, um agente espermicida deve ser adicionado como proteção de barreira dupla.
• NOTA: As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou seis meses de amenorreia espontânea com soro Níveis de FSH > 40 mIU/mL e estradiol < 20 pg/mL ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose de abemaciclibe.

Critério de exclusão:

Patologia

• Evidência prévia de co-deleção 1p/19q.
• Mutação IDH1/2 em qualquer biópsia anterior.

terapias anteriores

• Participantes que receberam tratamento anterior com um inibidor de CDK4/6.
• Participantes que receberam agentes direcionados anti-VEGF (por exemplo, bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL184, sunitinib etc).

Medicamentos concomitantes

• Participantes tomando uma droga antiepiléptica indutora enzimática (EIAED): fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona, carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina, rufinamida e felbamato. Os participantes devem estar fora de qualquer EIAED por pelo menos 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo. Uma lista de EIAEDs e outros indutores de CYP3A4 pode ser encontrada.
• Participantes tomando um medicamento conhecido por ser um forte inibidor ou indutor da isoenzima CYP3A. O participante deve estar sem inibidores e indutores de CYP3A por pelo menos 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo. OBSERVAÇÃO: os participantes devem evitar o consumo de laranjas Sevilha (e suco), toranjas ou suco de toranja, híbridos de toranja, pummelos e frutas cítricas exóticas 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante todo o período de tratamento do estudo devido à potencial interação CYP3A4 .
• Participantes recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Uso atual de preparações/medicamentos fitoterápicos, incluindo, entre outros: erva de São João, Kava, efedrina (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto, ginseng. Os participantes devem parar de usar esses medicamentos fitoterápicos 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Uso atual de varfarina sódica ou qualquer outro anticoagulante derivado da coumadina. Os participantes devem estar sem anticoagulantes derivados de Coumadin por pelo menos 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo. A heparina de baixo peso molecular é permitida.
• Requer tratamento com corticosteroides sistêmicos em altas doses, definido como dexametasona > 4 mg/dia ou bioequivalente por pelo menos 3 dias consecutivos dentro de 2 semanas após o registro.

outras doenças

• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao abemaciclibe.
• História de hemorragia intratumoral ou peritumoral, se considerada significativa pelo investigador responsável pelo tratamento. Se houver dúvidas, o investigador do tratamento deve entrar em contato com o estudo Overall P.I., Eudocia Quant Lee, MD, em 617-632-2166 ou eqlee@partners.org.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a infecção ativa ou em curso, doença hepática crônica (por exemplo, cirrose, hepatite), doença renal crônica, pancreatite, doença pulmonar crônica ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo. Os participantes devem estar livres de qualquer doença clinicamente relevante (exceto glioma) que, na opinião do investigador responsável pelo tratamento, interferiria na condução do estudo ou nas avaliações do estudo.
• O participante tem uma infecção fúngica sistêmica ativa e/ou viral conhecida (por exemplo, anticorpos do vírus da imunodeficiência humana, antígeno de superfície da hepatite B ou anticorpos da hepatite C).
• Participantes com diarreia ≥ CTCAE grau 2

• O participante tem doença cardíaca ativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Angina pectoris que requer o uso de medicamentos antianginosos
  • Arritmias ventriculares exceto para contrações ventriculares prematuras benignas
  • Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marca-passo ou não controladas com medicamentos
  • Anormalidade de condução que requer um marca-passo
  • Doença valvular com comprometimento documental da função cardíaca
  • pericardite sintomática

• O participante tem um histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses antes do início do medicamento do estudo, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes ou anormalidades persistentes da parede regional na avaliação da função LVEF
  • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association, consulte o Apêndice B)
  • Cardiomiopatia documentada
  • Síndrome do QT longo congênito
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de abemaciclibe (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção extensa do intestino delgado). Os participantes com diarreia não resolvida ≥ CTCAE grau 2 serão excluídos conforme indicado anteriormente.
• Participantes que foram submetidos a cirurgia sistêmica de grande porte ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia.
• Participantes que estão grávidas ou amamentando.
• Participantes com histórico de coagulopatia conhecida que aumenta o risco de sangramento ou histórico de hemorragia clinicamente significativa dentro de 12 meses após o início do medicamento do estudo.