Badanie abemacyklibu w nawracającym glejaku

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać pisemny dokument świadomej zgody.
• Uczestnicy muszą być w stanie przestrzegać harmonogramów dawkowania i wizyt oraz zgodzić się na dokładne i konsekwentne zapisywanie czasu przyjmowania leków w dzienniku.
• Uczestnicy muszą mieć ukończone 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
• Uczestnicy muszą mieć status sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥ 60
• Uczestnicy muszą być w stanie połykać kapsułki/tabletki
• Kwalifikują się uczestnicy z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na bezpieczeństwo lub skuteczność badania.

Charakter choroby i historia leczenia

• Uczestnicy muszą przejść centralny przegląd patologiczny, aby histologicznie potwierdzić diagnozę glejaka wielopostaciowego typu dzikiego IDH; warianty glejaka; lub gwiaździak, mutant IDH, stopień 4 według WHO (1 niebarwione szkiełko lub 1 szkiełko H&E musi zostać przesłane do patologa w Centrum Koordynacyjnym DFCI i ocenione przez niego przed włączeniem uczestnika do centralnej oceny patologicznej).
• Aby zakwalifikować się do badania, wszyscy uczestnicy (Kohorta 1 i 2) muszą dostarczyć dane profilowania genomowego z testów przeprowadzonych w laboratorium posiadającym certyfikat CLIA. Wymagany jest test oparty na sekwencjonowaniu, który musi zawierać wyraźne określenie genu RB1 w raporcie. Można wykorzystać tylko testy sekwencjonowania, które obejmują pokrycie wszystkich eksonów genu RB1 (najczęściej nazywane testem ukierunkowanego egzomu; np. Oncopanel, Impact, FoundationOne). Ponadto pacjenci muszą dostarczyć raport z oceny kopii, który informuje o stanie RB1. Raporty mogą pochodzić z macierzy kopii (najlepiej macierzy Oncoscan SNP lub macierzy Agilent CGH) lub mogą pochodzić również z testu sekwencjonowania, jeśli stan kopii jest wyraźnie dostarczony z informacjami ilościowymi dotyczącymi statusu odpowiednich genów. W szczególności raport powinien zawierać następujące informacje w odniesieniu do odpowiednich biomarkerów wymaganych do włączenia do badania, jak podano poniżej.

• Wyniki profilowania genomowego należy przesłać do Centrum Koordynacyjnego DFCI przed zapisaniem uczestnika do centralnej oceny patologicznej.

  • Inaktywacja CDKN2A/B lub C w guzie przez delecję homozygotyczną (dowód na utratę więcej niż jednej kopii dowolnego genu zdefiniowanego jako stosunek log2 CGH/SNP w macierzy <0,3 przez macierz CGH; lub dane z sekwencjonowania z wystarczającym pokryciem do oceny ). Przegrupowanie/dowód lub przerwy wewnątrzgenowe za pomocą testu kopii lub sekwencjonowania również zostaną uznane za kwalifikujące się do badania (dowolny status kopii).
  • LUB
  • Wzmocnienie wysokiego poziomu CDK4 lub CDK6. (Rozmiar amplikonu musi wynosić <10 Mb, a wielkość wzmocnienia musi wynosić log2 >1,5 lub być szacowana na >10 kopii).
  • ORAZ
  • Walidacja statusu RB typu dzikiego (brak delecji/utrat więcej niż jednej kopii na podstawie liczby kopii lub danych sekwencjonowania; i/lub brak mutacji inaktywujących przez sekwencjonowanie).
• Uczestnicy muszą mieć pierwszy nawrót GBM. Nawrót definiuje się jako postęp po początkowej terapii (tj. promieniowanie +/- chemioterapia, jeśli była stosowana jako terapia początkowa). Celem jest zatem, aby pacjenci mieli nie więcej niż 1 wcześniejszą terapię (leczenie początkowe). Jeżeli pacjent miał resekcję chirurgiczną z powodu nawrotu choroby i nie zastosowano leczenia przeciwnowotworowego przez okres do 12 tygodni, a pacjent przechodzi kolejną resekcję chirurgiczną, uważa się to za 1 nawrót.

• Uczestnicy musieli wykazać się jednoznacznymi dowodami na progresję nowotworu za pomocą MRI lub tomografii komputerowej.

  • W przypadku pacjentów z Kohorty 2, CT lub MRI w ciągu 14 dni przed rejestracją badania. W przypadku Kohorty 2 dawka kortykosteroidu musi być stabilna lub zmniejszać się przez co najmniej 5 dni przed badaniem. W przypadku dodania sterydów lub zwiększenia dawki sterydów między datą badania przesiewowego MRI lub tomografii komputerowej a rozpoczęciem leczenia, wymagane jest nowe wyjściowe MRI lub tomografia komputerowa.
  • W przypadku pacjentów z Kohorty 1 najlepiej byłoby wykonać CT lub MRI w ciągu 14 dni przed rejestracją do badania, ale ponieważ przesiewowy MRI dla tej podgrupy pacjentów nie będzie używany do oceny odpowiedzi, dopuszczalne jest, aby ten MRI/CT został wykonane wcześniej niż 14 dni przed rejestracją, jeśli jest to nieuniknione. Ponadto z tego samego powodu fluktuacja dawki kortykosteroidów wokół tego MRI nie uzasadnia powtórnego badania, o ile istnieją udokumentowane jednoznaczne dowody progresji nowotworu.
  • W przypadku pacjentów z Kohorty 1 musi być dostępna tkanka wzmacniająca o powierzchni > 2 cm2 do resekcji i przedłożenia do badań korelacyjnych, zgodnie z ustaleniami lokalnego zespołu leczącego.
• Przed włączeniem wymagane jest potwierdzenie dostępności wystarczającej ilości tkanki z wcześniejszego zabiegu chirurgicznego do badań korelacyjnych; próbki te należy przesłać do Centrum Koordynacyjnego DFCI w ciągu 60 dni od rejestracji. Uczestnicy kohorty 1 muszą mieć wystarczającą ilość tkanki FFPE z dowolnej operacji. Uczestnicy Kohorty 2 muszą mieć tkankę z biopsji lub resekcji z ostatniej operacji wznowy.

• Wymagana jest następująca ilość zarchiwizowanej tkanki:

  • 20 niebarwionych skrawków utrwalonych formaliną i zatopionych w parafinie (FFPE) (standardowa grubość 4-5 mikrometrów)
  • UWAGA: jeśli wyżej wymieniona tkanka nie jest dostępna z ostatniej operacji, w której ujawniono GBM, uczestnicy mogą zostać zapisani z tkanką dostępną z dowolnej wcześniejszej operacji, w której ujawniono GBM, za prospektywną zgodą ogólnego PI.
• Odstęp co najmniej 12 tygodni od zakończenia radioterapii do rozpoczęcia podawania badanego leku, chyba że poza polem promieniowania pojawi się nowy obszar wzmocnienia zgodny z nawrotem guza (zdefiniowany jako obszar poza obszarem o wysokiej dawce lub 80% linii izodozy) ) lub istnieje jednoznaczne potwierdzenie histologiczne progresji nowotworu.
• Uczestnicy musieli powrócić do stopnia 0 lub 1 lub do stanu wyjściowego przed leczeniem po klinicznie istotnych toksycznych skutkach wcześniejszej terapii (w tym między innymi wyjątki łysienia, wartości laboratoryjne wymienione zgodnie z kryteriami włączenia i limfopenia, która jest powszechna po leczeniu temozolomidem).

• Od przewidywanego rozpoczęcia zaplanowanego leczenia w ramach badania musiały upłynąć następujące okresy:

  • 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od dowolnego agenta badawczego;
  • 4 tygodnie od terapii cytotoksycznej (z wyjątkiem 23 dni dla temozolomidu; 6 tygodni od nitrozomoczników);
  • 4 tygodnie od przeciwciał;
  • 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) w przypadku innych terapii przeciwnowotworowych.
  • 2 dni od Novo-TTF
• Uczestnicy z wcześniejszą terapią, która obejmowała brachyterapię śródmiąższową lub radiochirurgię stereotaktyczną, muszą mieć potwierdzenie progresji choroby na podstawie obrazowania jądrowego, spektroskopii MR, obrazowania perfuzji lub histopatologii.

• Uczestnicy, którzy niedawno przeszli resekcję lub biopsję otwartą lub biopsję stereotaktyczną guza nawrotowego lub progresywnego, będą kwalifikować się do Kohorty 2, o ile będą spełnione następujące warunki:

  • Odzyskali skutki operacji.
  • Choroba resztkowa po resekcji nawrotu guza nie jest wymagana do zakwalifikowania. Aby najlepiej ocenić zakres choroby resztkowej po operacji, badanie MRI lub TK powinno być wykonane nie później niż 96 godzin po operacji lub co najmniej 28 dni po operacji, ale skany wykonane poza tym przedziałem czasowym są uważane za dopuszczalne, jeśli nie ma alternatywy. W obu przypadkach podstawowe/przesiewowe badanie MRI należy wykonać w ciągu 14 dni przed rejestracją. Jeśli uczestnik przyjmuje kortykosteroidy, dawka musi być stabilna lub zmniejszana przez co najmniej 5 dni przed badaniem. W przypadku dodania sterydów lub zwiększenia dawki sterydów między datą badania przesiewowego MRI lub tomografii komputerowej a rozpoczęciem leczenia, wymagane jest nowe wyjściowe MRI lub tomografia komputerowa.

Laboratoria kliniczne - wykonane w ciągu 14 dni przed rejestracją

• Hematologia:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x K/µl
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 x K/µl
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl

• Biochemia:

  • Całkowite stężenie wapnia w surowicy (skorygowane w razie potrzeby o albuminy w surowicy) lub wapń zjonizowany w zakresie normy danej instytucji.
  • Magnez w normie instytucji.
  • AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 3,0 x GGN instytucji
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN instytucji
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN instytucji lub obliczony 24-godzinny klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min
  • Amylaza w surowicy ≤ 1,5 x GGN instytucji
  • Lipaza w surowicy ≤ 1,5 x GGN instytucji

• Badania krzepnięcia:

  • INR < 2,0
  • PTT ≤ GGN instytucji, chyba że otrzymuje terapeutyczną heparynę drobnocząsteczkową lub doustne inhibitory czynnika Xa Ciąża i rozród
• Wpływ abemacyklibu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie zatwierdzonej metody antykoncepcji w okresie leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki abemacyklibu. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie niezawodnej metody antykoncepcji i nieoddawanie nasienia w trakcie badania i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki abemacyklibu. Metody antykoncepcji mogą obejmować wkładkę wewnątrzmaciczną [IUD] lub metodę barierową. Jeśli prezerwatywy są stosowane jako metoda mechaniczna, należy dodać środek plemnikobójczy jako podwójną barierę ochronną.
• UWAGA: Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli miały 12-miesięczny naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiedni do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub 6-miesięczny spontaniczny brak miesiączki z surowicą Stężenie FSH > 40 mIU/ml i estradiol < 20 pg/ml lub przebyta chirurgiczna obustronna resekcja jajników (z histerektomią lub bez) co najmniej sześć tygodni temu. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki abemacyklibu .

Kryteria wyłączenia:

Patologia

• Wcześniejsze dowody współdelecji 1p / 19q.
• Mutacja IDH1/2 w dowolnej wcześniejszej biopsji.

Poprzednie terapie

• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej leczenie inhibitorem CDK4/6.
• Uczestnicy, którzy otrzymali ukierunkowane środki anty-VEGF (np. bewacyzumab, cediranib, aflibercept, wandetanib, XL184, sunitynib itp.).

Leki towarzyszące

• Uczestnicy przyjmujący lek przeciwpadaczkowy indukujący enzymy (EIAED): fenobarbital, fenytoina, fosfenytoina, prymidon, karbamazepina, okskarbazepina, eslikarbazepina, rufinamid i felbamat. Uczestnicy muszą odstawić jakiekolwiek EIAED na co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Listę EIAED i innych induktorów CYP3A4 można znaleźć.
• Uczestnicy przyjmujący lek, o którym wiadomo, że jest silnym inhibitorem lub induktorem izoenzymu CYP3A. Uczestnik musi odstawić inhibitory i induktory CYP3A przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. UWAGA: uczestnicy muszą unikać spożywania sewilskich pomarańczy (i soku), grejpfrutów lub soku grejpfrutowego, hybryd grejpfrutów, pummelo i egzotycznych owoców cytrusowych na 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i przez cały okres leczenia badanego leku ze względu na potencjalną interakcję z CYP3A4 .
• Uczestnicy przyjmujący innych agentów śledczych.
• Obecne stosowanie preparatów/leków ziołowych, w tym między innymi: ziele dziurawca, kava, efedryna (ma huang), miłorząb japoński, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimba, palma sabałowa, żeń-szeń. Uczestnicy powinni zaprzestać stosowania tych leków ziołowych na 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Obecne stosowanie warfaryny sodowej lub innego antykoagulantu będącego pochodną kumadyny. Uczestnicy muszą odstawić antykoagulanty będące pochodnymi kumadyny przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Dozwolona jest heparyna drobnocząsteczkowa.
• Wymaga leczenia kortykosteroidami ogólnoustrojowymi w dużych dawkach, zdefiniowanymi jako deksametazon > 4 mg/dobę lub biorównoważnik przez co najmniej 3 kolejne dni w ciągu 2 tygodni od rejestracji.

Inne choroby

• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do abemacyklibu.
• Historia krwotoku do guza lub okołoguza, jeśli badacz prowadzący uzna to za istotne. W przypadku pytań badacz prowadzący badanie powinien skontaktować się z kierownikiem badania, Eudocia Quant Lee, MD, pod numerem 617-632-2166 lub eqlee@partners.org.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, przewlekła choroba wątroby (np. marskość wątroby, zapalenie wątroby), przewlekła choroba nerek, zapalenie trzustki, przewlekła choroba płuc lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania. Uczestnicy muszą być wolni od jakiejkolwiek istotnej klinicznie choroby (innej niż glejak), która w opinii prowadzącego badanie mogłaby zakłócić prowadzenie badania lub ocenę badania.
• Uczestnik ma aktywną ogólnoustrojową infekcję grzybiczą i/lub znaną infekcję wirusową (na przykład przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności, antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C).
• Uczestnicy z biegunką ≥ stopnia 2 wg CTCAE

• Uczestnik ma czynną chorobę serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

  • Angina pectoris, która wymaga stosowania leków przeciwdławicowych
  • Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych
  • Arytmie nadkomorowe i węzłowe wymagające rozrusznika serca lub niekontrolowane lekami
  • Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca
  • Wada zastawkowa z udokumentowanym upośledzeniem czynności serca
  • Objawowe zapalenie osierdzia

• Uczestnik ma historię dysfunkcji serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku, udokumentowane trwale podwyższoną aktywnością enzymów sercowych lub utrzymującymi się regionalnymi nieprawidłowościami ściany w ocenie funkcji LVEF
  • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association, patrz Załącznik B)
  • Udokumentowana kardiomiopatia
  • Wrodzony zespół długiego QT
• Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie abemacyklibu (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub rozległa resekcja jelita cienkiego). Uczestnicy z nierozwiązaną biegunką ≥ stopnia 2 CTCAE zostaną wykluczeni, jak wskazano wcześniej.
• Uczestnicy, którzy przeszli poważną operację ogólnoustrojową ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii.
• Uczestników w ciąży lub karmiących piersią.
• Uczestnicy z historią znanej koagulopatii, która zwiększa ryzyko krwawienia lub historią klinicznie istotnego krwotoku w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku.