Un estudio de abemaciclib en glioblastoma recurrente

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los participantes deben ser capaces de cumplir con los horarios de dosificación y visitas, y aceptar registrar los tiempos de medicación de manera precisa y consistente en un diario.
• Los participantes deben tener al menos 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
• Los participantes deben tener un estado de rendimiento de Karnofsky (KPS) ≥ 60
• Los participantes deben poder tragar cápsulas/tabletas
• Son elegibles los participantes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la seguridad o eficacia del ensayo.

Naturaleza de la enfermedad e historial de tratamiento.

• Los participantes deben someterse a una revisión patológica central para confirmar histológicamente el diagnóstico de glioblastoma, IDH-wildtype; variantes de glioblastoma; o astrocitoma, IDH-mutante, grado 4 de la OMS (se debe enviar 1 portaobjetos sin teñir o 1 portaobjetos H&E para que un patólogo los revise en el Centro de Coordinación de DFCI antes de inscribir al participante para la revisión central de patología).
• Para ser elegible para el estudio, todos los participantes (Cohorte 1 y 2) deben proporcionar datos de perfiles genómicos de ensayos realizados en un laboratorio certificado por CLIA. Se requiere un ensayo basado en secuenciación y debe incluir el informe del gen RB1 en términos explícitos dentro del informe. Solo se pueden utilizar los ensayos de secuenciación que incluyen la cobertura de todos los exones del gen RB1 (más comúnmente llamado ensayo de exoma dirigido; p. Oncopanel, Impacto, FoundationOne). Además, los pacientes deben proporcionar un informe de evaluación de copias que informe el estado de RB1. El informe puede provenir de una matriz de copias (idealmente, la matriz Oncoscan SNP o la matriz CGH de Agilent) o también puede provenir de un ensayo de secuenciación si el estado de la copia se proporciona explícitamente con información cuantitativa sobre el estado de los genes relevantes. Específicamente, el informe debe proporcionar la siguiente información con respecto a los biomarcadores relevantes requeridos para la inscripción en el estudio que se enumeran a continuación.

• Los resultados del perfil genómico deben enviarse al Centro de Coordinación de DFCI antes de la inscripción del participante para la revisión patológica central.

  • Inactivación de CDKN2A/B o C en el tumor por deleción homocigótica (evidencia de más de una pérdida de una copia para cualquiera de los genes definidos como una relación log2 de CGH/SNP de matriz de <0,3 por CGH de matriz; o de datos de secuenciación con cobertura suficiente para la evaluación ). El reordenamiento/evidencia o las rupturas intragénicas por copia o ensayo de secuenciación también se considerarán elegibles para el estudio (cualquier estado de copia).
  • O
  • Amplificación de alto nivel CDK4 o CDK6. (El tamaño del amplicón debe ser <10 Mb y la magnitud de la ganancia debe ser de relación log2 >1,5 o estimada como >10 copias).
  • Y
  • Validación del estado de RB de tipo salvaje (sin deleciones/pérdidas de más de una copia por número de copias o datos de secuenciación; y/o sin mutaciones inactivantes por secuenciación).
• Los participantes deben estar en la primera recaída de GBM. La recaída se define como la progresión después de la terapia inicial (es decir, radiación +/- quimioterapia si se usó como terapia inicial). Por lo tanto, la intención es que los pacientes no hayan recibido más de 1 terapia previa (tratamiento inicial). Si el paciente tuvo una resección quirúrgica por enfermedad recidivante y no se instituyó una terapia contra el cáncer durante un máximo de 12 semanas, y el paciente se somete a otra resección quirúrgica, se considera que esto constituye 1 recaída.

• Los participantes deben haber mostrado evidencia inequívoca de progresión del tumor mediante resonancia magnética o tomografía computarizada.

  • Para los sujetos de la Cohorte 2, CT o MRI dentro de los 14 días anteriores al registro en el estudio. Para la Cohorte 2, la dosis de corticosteroides debe ser estable o disminuir durante al menos 5 días antes de la exploración. Si se agregan esteroides o se aumenta la dosis de esteroides entre la fecha de la resonancia magnética o tomografía computarizada de detección y el inicio del tratamiento, se requiere una nueva resonancia magnética o tomografía computarizada de referencia.
  • Para los sujetos de la Cohorte 1, la TC o la RM deben realizarse idealmente dentro de los 14 días anteriores al registro del estudio, pero debido a que la RM de detección para este subconjunto de sujetos no se utilizará para evaluar la respuesta, es aceptable que esta RM/TC haya sido realizada. realizado más de 14 días antes del registro si es inevitable. Además, por esta misma razón, la fluctuación en la dosis de corticosteroides alrededor de esta resonancia magnética no justifica la repetición de la exploración siempre que haya evidencia documentada inequívoca de progresión tumoral disponible.
  • Para los sujetos de la Cohorte 1, debe haber > 2 cm2 de tejido realzado disponible para la resección y el envío para estudios correlativos según lo determine el equipo de tratamiento local.
• Se requiere la confirmación de la disponibilidad de tejido suficiente de una cirugía anterior para estudios correlativos antes de la inscripción; estas muestras deben enviarse al Centro de Coordinación de DFCI dentro de los 60 días posteriores al registro. Los participantes de la cohorte 1 deben tener suficiente tejido FFPE de cualquier cirugía. Los participantes de la cohorte 2 deben tener tejido de biopsia o resección de la cirugía de recurrencia más reciente.

• Se requiere la siguiente cantidad de tejido archivado:

  • 20 secciones incrustadas en parafina fijadas en formalina (FFPE) sin teñir (espesor estándar de 4-5 micrómetros)
  • NOTA: si el tejido mencionado anteriormente no está disponible de la cirugía más reciente que reveló GBM, los participantes pueden inscribirse con tejido disponible de cualquier cirugía anterior que revele GBM con la aprobación prospectiva del PI general.
• Un intervalo de al menos 12 semanas desde la finalización de la radioterapia hasta el inicio del fármaco del estudio, a menos que haya una nueva área de realce compatible con un tumor recurrente fuera del campo de radiación (definido como la región fuera de la región de dosis alta o la línea de isodosis del 80 %). ) o hay confirmación histológica inequívoca de progresión tumoral.
• Los participantes deben haberse recuperado al grado 0 o 1 o al inicio previo al tratamiento de los efectos tóxicos clínicamente significativos de la terapia anterior (incluidas, entre otras, las excepciones de alopecia, valores de laboratorio enumerados según los criterios de inclusión y linfopenia, que es común después de la terapia con temozolomida).

• Desde el inicio previsto del tratamiento programado del estudio, deben haber transcurrido los siguientes períodos de tiempo:

  • 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) de cualquier agente en investigación;
  • 4 semanas desde la terapia citotóxica (excepto 23 días para temozolomida; 6 semanas para nitrosoureas);
  • 4 semanas a partir de anticuerpos;
  • 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) de otras terapias antitumorales.
  • 2 días desde Novo-TTF
• Los participantes con terapia previa que incluyeron braquiterapia intersticial o radiocirugía estereotáctica deben tener confirmación de enfermedad progresiva basada en imágenes nucleares, espectroscopia de RM, imágenes de perfusión o histopatología.

• Los participantes que se hayan sometido recientemente a una resección o biopsia abierta o biopsia estereotáctica de un tumor recurrente o progresivo serán elegibles para la Cohorte 2 siempre que se cumplan las siguientes condiciones:

  • Se han recuperado de los efectos de la cirugía.
  • La enfermedad residual después de la resección de un tumor recurrente no es obligatoria para la elegibilidad. Para evaluar mejor la extensión de la enfermedad residual después de la operación, idealmente se debería haber realizado una resonancia magnética o una tomografía computarizada a más tardar 96 horas después de la cirugía, o al menos 28 días después de la operación, pero las exploraciones realizadas fuera de este período se consideran aceptables si no hay alternativa disponible. En cualquier caso, la resonancia magnética inicial/de detección debe realizarse dentro de los 14 días anteriores al registro. Si el participante está tomando corticosteroides, la dosis debe ser estable o disminuir durante al menos 5 días antes de la exploración. Si se agregan esteroides o se aumenta la dosis de esteroides entre la fecha de la resonancia magnética o tomografía computarizada de detección y el inicio del tratamiento, se requiere una nueva resonancia magnética o tomografía computarizada de referencia.

Laboratorios clínicos: realizados dentro de los 14 días anteriores al registro

• Hematología:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x K/µL
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 x K/µL
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL

• Bioquímica:

  • Calcio sérico total (corregido por albúmina sérica según sea necesario) o calcio ionizado dentro del rango normal de la institución.
  • Magnesio dentro del rango normal de la institución.
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 3.0 x ULN de la institución
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x ULN de la institución
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN de la institución o aclaramiento de creatinina de 24 horas calculado ≥ 50 ml/min
  • Amilasa sérica ≤ 1,5 x ULN de la institución
  • Lipasa sérica ≤ 1,5 x ULN de la institución

• Estudios de coagulación:

  • RIN < 2,0
  • PTT ≤ ULN de la institución, a menos que reciba heparina terapéutica de bajo peso molecular o inhibidores orales del factor Xa Embarazo y reproducción
• Se desconocen los efectos de abemaciclib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben aceptar usar un método anticonceptivo aprobado médicamente durante el período de tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de abemaciclib. Los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo confiable y no donar esperma durante el estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis de abemaciclib. Los métodos anticonceptivos pueden incluir un dispositivo intrauterino [DIU] o un método de barrera. Si se utilizan preservativos como método de barrera, se debe añadir un agente espermicida como protección de doble barrera.
• NOTA: Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (p. ej., edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores) o seis meses de amenorrea espontánea con suero Niveles de FSH > 40 mIU/mL y estradiol < 20 pg/mL o ha tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) hace al menos seis semanas. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de abemaciclib.

Criterio de exclusión:

Patología

• Evidencia previa de codeleción 1p/19q.
• Mutación IDH1/2 en alguna biopsia previa.

Terapias anteriores

• Participantes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de CDK4/6.
• Participantes que han recibido agentes dirigidos anti-VEGF (p. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL184, sunitinib, etc.).

Medicaciones concomitantes

• Participantes que toman un fármaco antiepiléptico inductor de enzimas (EIAED): fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona, carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina, rufinamida y felbamato. Los participantes deben estar sin EIAED durante al menos 14 días antes de comenzar con el fármaco del estudio. Se puede encontrar una lista de EIAED y otros inductores de CYP3A4.
• Participantes que toman un fármaco conocido por ser un potente inhibidor o inductor de la isoenzima CYP3A. El participante debe estar sin inhibidores e inductores de CYP3A durante al menos 14 días antes de comenzar con el fármaco del estudio. NOTA: los participantes deben evitar el consumo de naranjas de Sevilla (y jugo), toronjas o jugo de toronja, híbridos de toronja, pomelos y frutas cítricas exóticas desde 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante todo el período de tratamiento del estudio debido a la posible interacción con CYP3A4. .
• Participantes que reciben cualquier otro agente en investigación.
• Uso actual de preparaciones/medicamentos a base de hierbas, incluidos, entre otros: hierba de San Juan, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana, ginseng. Los participantes deben dejar de usar estos medicamentos a base de hierbas 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Uso actual de warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado de cumadina. Los participantes deben estar sin anticoagulantes derivados de Coumadin durante al menos 7 días antes de comenzar con el fármaco del estudio. Se permite la heparina de bajo peso molecular.
• Requiere tratamiento con dosis altas de corticosteroides sistémicos definidos como dexametasona > 4 mg/día o bioequivalente durante al menos 3 días consecutivos dentro de las 2 semanas posteriores al registro.

Otras enfermedades

• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a abemaciclib.
• Antecedentes de hemorragia intratumoral o peritumoral si el investigador tratante lo considera significativo. Si hay preguntas, el investigador tratante debe comunicarse con el IP general del estudio, Eudocia Quant Lee, MD, al 617-632-2166 o eqlee@partners.org.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa o en curso, enfermedad hepática crónica (p. ej., cirrosis, hepatitis), enfermedad renal crónica, pancreatitis, enfermedad pulmonar crónica o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. Los sujetos deben estar libres de cualquier enfermedad clínicamente relevante (que no sea glioma) que, en opinión del investigador tratante, interfiera con la realización del estudio o las evaluaciones del estudio.
• El participante tiene una infección fúngica sistémica activa y/o una infección viral conocida (por ejemplo, anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana, antígeno de superficie de la hepatitis B o anticuerpos contra la hepatitis C).
• Participantes con diarrea ≥ CTCAE grado 2

• El participante tiene una enfermedad cardíaca activa que incluye cualquiera de los siguientes:

  • Angina de pecho que requiere el uso de medicamentos antianginosos
  • Arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas
  • Arritmias supraventriculares y nodales que requieren marcapasos o no se controlan con medicación
  • Anomalía de la conducción que requiere un marcapasos
  • Enfermedad valvular con compromiso documentado de la función cardiaca
  • Pericarditis sintomática

• El participante tiene antecedentes de disfunción cardíaca, incluidos cualquiera de los siguientes:

  • Infarto de miocardio en los últimos 6 meses antes del inicio del fármaco del estudio, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes o anomalías persistentes de la pared regional en la evaluación de la función de la FEVI
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association, consulte el Apéndice B)
  • Miocardiopatía documentada
  • Síndrome de QT largo congénito
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de abemaciclib (p. ej., enfermedades ulcerosas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección extensa del intestino delgado). Los participantes con diarrea no resuelta ≥ CTCAE grado 2 serán excluidos como se indicó anteriormente.
• Participantes que se hayan sometido a una cirugía sistémica mayor ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
• Participantes que están embarazadas o amamantando.
• Participantes con antecedentes de coagulopatía conocida que aumenta el riesgo de hemorragia o antecedentes de hemorragia clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio.