Uno studio di Abemaciclib nel glioblastoma ricorrente

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono essere in grado di comprendere e disposti a firmare un documento di consenso informato scritto.
• I partecipanti devono essere in grado di aderire al dosaggio e agli orari delle visite e accettare di registrare i tempi dei farmaci in modo accurato e coerente in un diario giornaliero.
• I partecipanti devono avere almeno 18 anni il giorno della firma del consenso informato.
• I partecipanti devono avere un Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60
• I partecipanti devono essere in grado di deglutire capsule/compresse
• Sono ammissibili i partecipanti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la sicurezza o l'efficacia della sperimentazione.

Natura della malattia e storia del trattamento

• I partecipanti devono sottoporsi a revisione patologica centrale per confermare istologicamente la diagnosi di glioblastoma, IDH-wildtype; varianti di glioblastoma; o astrocitoma, mutante IDH, grado 4 dell'OMS (1 vetrino non colorato o 1 vetrino H&E deve essere sottoposto a e rivisto da un patologo presso il Centro di coordinamento DFCI prima dell'iscrizione del partecipante per la revisione patologica centrale).
• Per essere ammessi allo studio, tutti i partecipanti (Coorte 1 e 2) sono tenuti a fornire dati di profilazione genomica da analisi eseguite in un laboratorio certificato CLIA. È richiesto un test basato sul sequenziamento e deve includere la segnalazione del gene RB1 in termini espliciti all'interno del referto. Possono essere utilizzati solo i test di sequenziamento che includono la copertura di tutti gli esoni del gene RB1 (più comunemente chiamato test dell'esoma mirato; ad es. Oncopanel, Impact, FoundationOne). Inoltre, i pazienti devono fornire un rapporto di valutazione della copia che riporti lo stato di RB1. Il report può provenire da un array di copie (idealmente array Oncoscan SNP o array Agilent CGH) o può anche provenire da un saggio di sequenziamento se lo stato della copia è esplicitamente fornito con informazioni quantitative sullo stato dei geni rilevanti. In particolare, la segnalazione dovrebbe fornire le seguenti informazioni in relazione ai biomarcatori rilevanti richiesti per l'arruolamento nello studio come elencato di seguito.

• I risultati della profilazione genomica devono essere inviati al Centro di coordinamento DFCI prima dell'iscrizione del partecipante per la revisione patologica centrale.

  • Inattivazione di CDKN2A/B o C nel tumore mediante delezione omozigote (evidenza di perdita di più di una singola copia per uno qualsiasi dei geni definiti come rapporto array CGH/SNP log2 <0,3 mediante array CGH; o da dati di sequenziamento con copertura sufficiente per la valutazione ). Anche il riarrangiamento/l'evidenza o le rotture intrageniche mediante test di copia o sequenziamento saranno considerati idonei per lo studio (qualsiasi stato di copia).
  • O
  • Amplificazione di alto livello CDK4 o CDK6. (La dimensione dell'amplicone deve essere <10Mb e l'ampiezza del guadagno deve essere rapporto log2 >1,5 o stimato come >10 copie).
  • E
  • Convalida dello stato di RB wild-type (nessuna cancellazione/perdita di più di una singola copia per numero di copie o dati di sequenziamento; e/o nessuna mutazione inattivante mediante sequenziamento).
• I partecipanti devono essere alla prima ricaduta di GBM. La ricaduta è definita come progressione dopo la terapia iniziale (es. radiazioni+/- chemio se utilizzate come terapia iniziale). L'intento quindi è che i pazienti non abbiano ricevuto più di 1 terapia precedente (trattamento iniziale). Se il paziente è stato sottoposto a resezione chirurgica per malattia recidivante e non è stata istituita alcuna terapia antitumorale per un massimo di 12 settimane e il paziente viene sottoposto a un'altra resezione chirurgica, questa è considerata costituire 1 recidiva.

• I partecipanti devono aver mostrato prove inequivocabili della progressione del tumore mediante risonanza magnetica o TAC.

  • Per i soggetti della coorte 2, TC o RM entro 14 giorni prima della registrazione allo studio. Per la coorte 2, la dose di corticosteroidi deve essere stabile o in diminuzione per almeno 5 giorni prima della scansione. Se vengono aggiunti steroidi o la dose di steroidi viene aumentata tra la data della scansione MRI o TC di screening e l'inizio del trattamento, è necessaria una nuova RM o TC basale.
  • Per i soggetti della Coorte 1, la TC o la RM dovrebbero essere eseguite idealmente entro 14 giorni prima della registrazione allo studio, ma poiché la RM di screening per questo sottogruppo di soggetti non verrà utilizzata per la valutazione della risposta, è accettabile che questa RM/TC sia stata eseguita più di 14 giorni prima della registrazione se inevitabile. Inoltre, per questo stesso motivo, la fluttuazione della dose di corticosteroidi intorno a questa risonanza magnetica non garantisce la ripetizione della scansione fintanto che sono disponibili prove documentate inequivocabili della progressione del tumore.
  • Per i soggetti della coorte 1, deve essere disponibile un tessuto di potenziamento > 2 cm2 per la resezione e l'invio per i correlati dello studio, come determinato dal team di trattamento locale.
• Prima dell'arruolamento è richiesta la conferma della disponibilità di tessuto sufficiente da un precedente intervento chirurgico per studi correlati; tali campioni devono essere inviati al Centro di Coordinamento DFCI entro 60 giorni dalla registrazione. I partecipanti alla coorte 1 devono avere tessuto FFPE sufficiente da qualsiasi intervento chirurgico. I partecipanti alla coorte 2 devono avere tessuto da biopsia o resezione dall'intervento chirurgico di recidiva più recente.

• È richiesta la seguente quantità di tessuto archiviato:

  • 20 sezioni non colorate fissate in formalina e incluse in paraffina (FFPE) (spessore standard 4-5 micrometri)
  • NOTA: se il tessuto sopra menzionato non è disponibile dall'intervento chirurgico più recente che rivela GBM, i partecipanti possono essere arruolati con tessuto disponibile da qualsiasi precedente intervento chirurgico che rivela GBM con l'approvazione potenziale del PI generale.
• Un intervallo di almeno 12 settimane dal completamento della radioterapia all'inizio del farmaco oggetto dello studio, a meno che non vi sia una nuova area di enhancement coerente con il tumore ricorrente al di fuori del campo di radiazioni (definito come la regione al di fuori della regione ad alto dosaggio o la linea di isodose all'80% ) o esiste una conferma istologica inequivocabile della progressione del tumore.
• I partecipanti devono essersi ripresi al grado 0 o 1 o al basale pre-trattamento da effetti tossici clinicamente significativi della terapia precedente (incluse ma non limitate alle eccezioni di alopecia, valori di laboratorio elencati per criteri di inclusione e linfopenia che è comune dopo la terapia con temozolomide).

• Dall'inizio previsto del trattamento in studio programmato, devono essere trascorsi i seguenti periodi di tempo:

  • 4 settimane o 5 emivite (qualunque sia più breve) da qualsiasi agente sperimentale;
  • 4 settimane dalla terapia citotossica (tranne 23 giorni per temozolomide; 6 settimane da nitrosouree);
  • 4 settimane dagli anticorpi;
  • 4 settimane o 5 emivite (qualunque sia più breve) da altre terapie antitumorali.
  • 2 giorni da Novo-TTF
• I partecipanti con precedente terapia che includeva brachiterapia interstiziale o radiochirurgia stereotassica devono avere conferma della malattia progressiva basata su imaging nucleare, spettroscopia RM, imaging di perfusione o istopatologia.

• I partecipanti sottoposti a resezione recente o biopsia aperta o biopsia stereotassica di tumore ricorrente o progressivo saranno idonei per la coorte 2 purché si applichino le seguenti condizioni:

  • Si sono ripresi dagli effetti dell'intervento chirurgico.
  • La malattia residua dopo la resezione del tumore ricorrente non è obbligatoria per l'ammissibilità. Per valutare al meglio l'estensione della malattia residua dopo l'intervento, una scansione MRI o TC dovrebbe idealmente essere eseguita entro e non oltre 96 ore dopo l'intervento, o almeno 28 giorni dopo l'intervento, ma le scansioni eseguite al di fuori di questa finestra sono considerate accettabili se nessuna alternativa è disponibile. In entrambi i casi, la risonanza magnetica di riferimento/screening deve essere eseguita entro 14 giorni prima della registrazione. Se il partecipante sta assumendo corticosteroidi, la dose deve essere stabile o in diminuzione per almeno 5 giorni prima della scansione. Se vengono aggiunti steroidi o la dose di steroidi viene aumentata tra la data della scansione MRI o TC di screening e l'inizio del trattamento, è necessaria una nuova RM o TC basale.

Laboratori clinici - eseguiti entro 14 giorni prima della registrazione

• Ematologia:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x K/µL
  • Conta piastrinica ≥ 100 x K/µL
  • Emoglobina ≥ 8,0 g/dL

• Biochimica:

  • Calcio sierico totale (corretto per l'albumina sierica secondo necessità) o calcio ionizzato entro il range normale dell'istituto.
  • Magnesio nel range normale dell'istituto.
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 3,0 x ULN dell'istituto
  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN dell'istituto
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN dell'istituto o clearance della creatinina calcolata nelle 24 ore ≥ 50 ml/min
  • Amilasi sierica ≤ 1,5 x ULN dell'istituto
  • Lipasi sierica ≤ 1,5 x ULN dell'istituto

• Studi sulla coagulazione:

  • EUR < 2,0
  • PTT ≤ ULN dell'istituto, a meno che non si riceva terapia con eparina a basso peso molecolare o inibitori orali del fattore Xa Gravidanza e riproduzione
• Gli effetti di abemaciclib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo approvato dal punto di vista medico durante il periodo di trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di abemaciclib. Gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo affidabile di controllo delle nascite e di non donare sperma durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di abemaciclib. I metodi contraccettivi possono includere un dispositivo intrauterino [IUD] o un metodo di barriera. Se i preservativi sono usati come metodo di barriera, dovrebbe essere aggiunto un agente spermicida come protezione a doppia barriera.
• NOTA: le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad esempio, età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o sei mesi di amenorrea spontanea con siero Livelli di FSH > 40 mIU/mL ed estradiolo < 20 pg/mL o hanno subito ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima dose di abemaciclib.

Criteri di esclusione:

Patologia

• Precedenti prove di co-delezione 1p/19q.
• Mutazione IDH1/2 in qualsiasi precedente biopsia.

Terapie precedenti

• - Partecipanti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore CDK4/6.
• I partecipanti che hanno ricevuto agenti mirati anti-VEGF (ad es. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL184, sunitinib ecc.).

Farmaci concomitanti

• - Partecipanti che assumono un farmaco antiepilettico induttore enzimatico (EIAED): fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidone, carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina, rufinamide e felbamato. I partecipanti devono essere fuori da qualsiasi EIAED per almeno 14 giorni prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio. È disponibile un elenco di EIAED e altri induttori del CYP3A4.
• - Partecipanti che assumono un farmaco noto per essere un forte inibitore o induttore dell'isoenzima CYP3A. - Il partecipante deve essere privo di inibitori e induttori del CYP3A per almeno 14 giorni prima di iniziare il farmaco in studio. NOTA: i partecipanti devono evitare il consumo di arance di Siviglia (e succo), pompelmi o succo di pompelmo, ibridi di pompelmo, pummelos e agrumi esotici da 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e durante l'intero periodo di trattamento in studio a causa della potenziale interazione con CYP3A4 .
• - Partecipanti che ricevono qualsiasi altro agente investigativo.
• Uso corrente di preparazioni erboristiche/medicinali, inclusi ma non limitati a: erba di San Giovanni, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto, ginseng. I partecipanti devono interrompere l'uso di questi farmaci a base di erbe 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Uso corrente di warfarin sodico o di qualsiasi altro anticoagulante derivato dalla cumadina. I partecipanti devono sospendere gli anticoagulanti derivati ​​da Coumadin per almeno 7 giorni prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio. È consentita l'eparina a basso peso molecolare.
• Richiede il trattamento con corticosteroidi sistemici ad alto dosaggio definiti come desametasone > 4 mg/die o bioequivalente per almeno 3 giorni consecutivi entro 2 settimane dalla registrazione.

Altre malattie

• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ad abemaciclib.
• Storia di emorragia intratumorale o peritumorale se ritenuta significativa dall'investigatore curante. In caso di domande, il ricercatore curante deve contattare lo studio Overall P.I., Eudocia Quant Lee, MD, al numero 617-632-2166 o eqlee@partners.org.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a infezione in corso o attiva, malattia epatica cronica (ad es. Cirrosi, epatite), malattia renale cronica, pancreatite, malattia polmonare cronica o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio. I soggetti devono essere privi di qualsiasi malattia clinicamente rilevante (diversa dal glioma) che, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, interferirebbe con la conduzione dello studio o con le valutazioni dello studio.
• - Il partecipante ha un'infezione fungina sistemica attiva e/o virale nota (ad esempio, anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana, antigene di superficie dell'epatite B o anticorpi dell'epatite C).
• Partecipanti con diarrea ≥ CTCAE grado 2

• - Il partecipante ha una malattia cardiaca attiva inclusa una delle seguenti:

  • Angina pectoris che richiede l'uso di farmaci antianginosi
  • Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne
  • Aritmie sopraventricolari e linfonodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci
  • Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker
  • Malattia valvolare con compromissione documentale della funzione cardiaca
  • Pericardite sintomatica

• Il partecipante ha una storia di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:

  • Infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio, documentato da enzimi cardiaci elevati persistenti o anomalie persistenti della parete regionale sulla valutazione della funzione LVEF
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association, vedere Appendice B)
  • Cardiomiopatia documentata
  • Sindrome congenita del QT lungo
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di abemaciclib (ad esempio, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione estesa dell'intestino tenue). I partecipanti con diarrea irrisolta ≥ CTCAE grado 2 saranno esclusi come precedentemente indicato.
• - Partecipanti che sono stati sottoposti a chirurgia sistemica maggiore ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia.
• Partecipanti in gravidanza o allattamento.
• - Partecipanti con storia di coagulopatia nota che aumenta il rischio di sanguinamento o una storia di emorragia clinicamente significativa entro 12 mesi dall'inizio del farmaco in studio.