Studie Abemaciclib u recidivujícího glioblastomu

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí být schopni porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotni jej podepsat.
• Účastníci musí být schopni dodržovat dávkování a plán návštěv a souhlasit s přesným a důsledným zaznamenáváním časů medikace do denního deníku.
• V den podpisu informovaného souhlasu musí být účastníkům alespoň 18 let.
• Účastníci musí mít Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60
• Účastníci musí být schopni spolknout tobolky/tablety
• Způsobilí jsou účastníci s předchozím nebo souběžným zhoubným nádorem, jehož přirozená historie nebo léčba nemá potenciál narušit bezpečnost nebo účinnost studie.

Povaha onemocnění a historie léčby

• Účastníci musí podstoupit centrální patologické vyšetření k histologickému potvrzení diagnózy glioblastomu, IDH divokého typu; varianty glioblastomu; nebo astrocytom, IDH-mutant, WHO stupeň 4 (1 neobarvené sklíčko nebo 1 H&E sklíčko musí být předloženo a zkontrolováno patologem v Koordinačním centru DFCI před zařazením účastníka do centrálního patologického vyšetření).
• Aby byli způsobilí pro studii, musí všichni účastníci (Kohorta 1 a 2) poskytnout údaje o genomovém profilování z testů provedených v laboratoři s certifikací CLIA. Je vyžadován test založený na sekvenování a musí zahrnovat hlášení genu RB1 v explicitních termínech ve zprávě. Lze použít pouze sekvenační testy, které zahrnují pokrytí všech exonů genu RB1 (nejběžněji nazývané cílený exomový test; např. Oncopanel, Impact, FoundationOne). Kromě toho musí pacienti poskytnout zprávu o hodnocení kopie, která uvádí stav RB1. Hlášení může pocházet z pole kopií (ideálně pole Oncoscan SNP nebo pole CGH Agilent) nebo může být také ze sekvenačního testu, pokud je stav kopie explicitně poskytnut s kvantitativními informacemi o stavu relevantních genů. Konkrétně by hlášení mělo poskytovat následující informace s ohledem na relevantní biomarkery požadované pro zařazení do studie, jak je uvedeno níže.

• Výsledky z genomického profilování musí být zaslány koordinačnímu centru DFCI před zařazením účastníka do centrálního patologického přezkumu.

  • Inaktivace CDKN2A/B nebo C v nádoru homozygotní delecí (důkaz pro ztrátu více než jedné kopie pro kterýkoli z genů definovaných jako poměr CGH/SNP log2 pole <0,3 pomocí pole CGH; nebo ze sekvenačních dat s dostatečným pokrytím pro hodnocení ). Přeuspořádání/důkaz nebo intragenní zlomy pomocí testu kopírování nebo sekvenování budou také považovány za vhodné pro studii (jakýkoli stav kopie).
  • NEBO
  • CDK4 nebo CDK6 vysokoúrovňové zesílení. (Velikost amplikonu musí být <10Mb a velikost zisku musí být poměr log2 >1,5 nebo odhadnutý jako >10 kopií).
  • A
  • Validace stavu RB divokého typu (žádná delece/ztráta více než jedné kopie podle počtu kopií nebo sekvenačních dat; a/nebo žádné inaktivující mutace sekvenováním).
• Účastníci musí být při prvním relapsu GBM. Relaps je definován jako progrese po počáteční terapii (tj. ozařování +/- chemo, pokud bylo použito jako počáteční terapie). Záměrem proto je, aby pacienti neměli více než 1 předchozí terapii (počáteční léčbu). Pokud pacient podstoupil chirurgickou resekci pro relabující onemocnění a nebyla nasazena žádná protinádorová léčba po dobu až 12 týdnů a pacient podstoupil další chirurgickou resekci, považuje se to za 1 relaps.

• Účastníci museli prokázat jednoznačný důkaz progrese nádoru pomocí MRI nebo CT.

  • Pro subjekty z kohorty 2 CT nebo MRI do 14 dnů před registrací studie. U kohorty 2 musí být dávka kortikosteroidů stabilní nebo klesající po dobu alespoň 5 dnů před skenováním. Pokud jsou přidány steroidy nebo je dávka steroidů zvýšena mezi datem screeningového vyšetření MRI nebo CT a zahájením léčby, je vyžadováno nové výchozí MRI nebo CT.
  • U subjektů z kohorty 1 by mělo být CT nebo MRI provedeno ideálně do 14 dnů před registrací studie, ale protože screeningová MRI pro tuto podskupinu subjektů nebude použita pro hodnocení odpovědi, je přijatelné, aby tato MRI/CT byla provedené dříve než 14 dní před registrací, pokud je to nevyhnutelné. Kromě toho ze stejného důvodu kolísání dávky kortikosteroidů kolem této MRI nezaručuje opakované skenování, pokud je k dispozici zdokumentovaný jednoznačný důkaz o progresi nádoru.
  • Pro subjekty z kohorty 1 musí být k dispozici > 2 cm2 zvětšující tkáně pro resekci a předložení ke korelaci studie, jak určí místní ošetřující tým.
• Před zařazením do studie je vyžadováno potvrzení dostupnosti dostatečné tkáně z předchozí operace pro korelační studie; tyto vzorky musí být zaslány Koordinačnímu centru DFCI do 60 dnů od registrace. Účastníci kohorty 1 musí mít dostatek tkáně FFPE z jakékoli operace. Účastníci kohorty 2 musí mít tkáň z biopsie nebo resekce z poslední chirurgické recidivy.

• Je vyžadováno následující množství archivované tkáně:

  • 20 neobarvených řezů zalitých v parafínu (FFPE) fixovaných formalínem (standardní tloušťka 4-5 mikrometrů)
  • POZNÁMKA: Pokud výše uvedená tkáň není k dispozici z poslední operace odhalující GBM, mohou být účastníci zapsáni s tkání dostupnou z jakékoli předchozí operace odhalující GBM s prospektivním schválením od celkového PI.
• Interval alespoň 12 týdnů od dokončení radiační terapie do zahájení léčby studovaným lékem, pokud neexistuje nová oblast zesílení konzistentní s recidivujícím nádorem mimo pole záření (definovaná jako oblast mimo oblast s vysokou dávkou nebo linie 80% izodózy ) nebo existuje jednoznačné histologické potvrzení progrese nádoru.
• Účastníci se musí zotavit na stupeň 0 nebo 1 nebo před zahájením léčby z klinicky významných toxických účinků předchozí terapie (včetně, ale bez omezení na výjimky, alopecie, laboratorních hodnot uvedených podle kritérií pro zařazení a lymfopenie, která je běžná po léčbě temozolomidem).

• Od plánovaného zahájení plánované studijní léčby musí uplynout následující časové úseky:

  • 4 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) z jakéhokoli hodnoceného činidla;
  • 4 týdny od cytotoxické terapie (kromě 23 dnů u temozolomidu; 6 týdnů u nitrosomočovin);
  • 4 týdny od protilátek;
  • 4 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) z jiných protinádorových terapií.
  • 2 dny od Novo-TTF
• Účastníci s předchozí terapií, která zahrnovala intersticiální brachyterapii nebo stereotaktickou radiochirurgii, musí mít potvrzeno progresivní onemocnění na základě nukleárního zobrazení, MR spektroskopie, perfuzního zobrazení nebo histopatologie.

• Účastníci, kteří nedávno podstoupili resekci nebo otevřenou biopsii nebo stereotaktickou biopsii recidivujícího nebo progresivního nádoru, budou způsobilí pro kohortu 2, pokud budou splněny následující podmínky:

  • Vzpamatovali se z následků operace.
  • Reziduální onemocnění po resekci recidivujícího nádoru není pro způsobilost povinné. K nejlepšímu posouzení rozsahu reziduálního onemocnění po operaci by mělo být MRI nebo CT vyšetření v ideálním případě provedeno nejpozději 96 hodin po operaci nebo alespoň 28 dní po operaci, ale skeny provedené mimo toto okno jsou považovány za přijatelné, pokud není k dispozici žádná alternativa. V obou případech musí být základní/screeningová MRI provedena do 14 dnů před registrací. Pokud účastník užívá kortikosteroidy, dávka musí být stabilní nebo klesající po dobu nejméně 5 dnů před skenováním. Pokud jsou přidány steroidy nebo je dávka steroidů zvýšena mezi datem screeningového vyšetření MRI nebo CT a zahájením léčby, je vyžadováno nové výchozí MRI nebo CT.

Klinické laboratoře – provádí se do 14 dnů před registrací

• hematologie:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x K/µL
  • Počet krevních destiček ≥ 100 x K/µL
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl

• Biochemie:

  • Celkový sérový vápník (podle potřeby korigovaný na sérový albumin) nebo ionizovaný vápník v rámci normálního rozmezí instituce.
  • Hořčík v normálním rozmezí instituce.
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 3,0 x ULN instituce
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN instituce
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN instituce nebo vypočtená 24hodinová clearance kreatininu ≥ 50 ml/min
  • Sérová amyláza ≤ 1,5 x ULN instituce
  • Sérová lipáza ≤ 1,5 x ULN instituce

• Koagulační studie:

  • INR < 2,0
  • PTT ≤ ULN instituce, pokud nedostává terapeutický nízkomolekulární heparin nebo perorální inhibitory faktoru Xa Těhotenství a reprodukce
• Účinky abemaciclibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku (WOCBP) souhlasit s používáním lékařsky schválené antikoncepční metody během období léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce abemaciclibu. Muži musí souhlasit s tím, že budou používat spolehlivou metodu antikoncepce a nebudou darovat sperma během studie a alespoň 3 měsíce po poslední dávce abemaciclibu. Antikoncepční metody mohou zahrnovat nitroděložní tělísko [IUD] nebo bariérovou metodu. Pokud se jako bariérová metoda používají kondomy, mělo by být přidáno spermicidní činidlo jako dvojitá bariérová ochrana.
• POZNÁMKA: Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozené (spontánní) amenorey s odpovídajícím klinickým profilem (např. přiměřený věku, anamnéza vazomotorických symptomů) nebo šest měsíců spontánní amenorey se sérem Hladiny FSH > 40 mIU/ml a estradiol < 20 pg/ml nebo prodělaly chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před první dávkou abemaciclibu.

Kritéria vyloučení:

Patologie

• Předchozí důkaz kodelece 1p/19q.
• mutace IDH1/2 v jakékoli předchozí biopsii.

Předchozí terapie

• Účastníci, kteří byli předtím léčeni inhibitorem CDK4/6.
• Účastníci, kteří dostali anti-VEGF cílená činidla (např. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL184, sunitinib atd.).

Doprovodné léky

• Účastníci užívající antiepileptikum indukující enzymy (EIAED): fenobarbital, fenytoin, fosfenytoin, primidon, karbamazepin, oxkarbazepin, eslikarbazepin, rufinamid a felbamát. Účastníci musí být mimo jakékoli EIAED alespoň 14 dní před zahájením studie. Lze nalézt seznam EIAED a dalších induktorů CYP3A4.
• Účastníci užívající lék, o kterém je známo, že je silným inhibitorem nebo induktorem izoenzymu CYP3A. Účastník musí být bez inhibitorů a induktorů CYP3A alespoň 14 dní před zahájením studie. POZNÁMKA: Účastníci se musí vyvarovat konzumace sevillských pomerančů (a džusu), grapefruitů nebo grapefruitové šťávy, hybridů grapefruitů, pummel a exotických citrusových plodů 7 dní před první dávkou studovaného léku a během celého období léčby ve studii kvůli potenciální interakci CYP3A4 .
• Účastníci přijímající další vyšetřovací agenty.
• Současné používání rostlinných přípravků/léků, včetně, ale bez omezení na: třezalku tečkovanou, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto, ženšen. Účastníci by měli přestat používat tyto bylinné léky 7 dní před první dávkou studovaného léku.
• Současné užívání warfarinu sodného nebo jakéhokoli jiného antikoagulantu odvozeného od kumadinu. Účastníci musí užívat antikoagulancia odvozená od Coumadinu alespoň 7 dní před zahájením studie. Je povolen nízkomolekulární heparin.
• Vyžaduje léčbu vysokými dávkami systémových kortikosteroidů definovaných jako dexamethason > 4 mg/den nebo bioekvivalentní po dobu nejméně 3 po sobě jdoucích dnů během 2 týdnů od registrace.

Jiné nemoci

• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako abemaciclib.
• Anamnéza intratumorálního nebo peritumorálního krvácení, pokud to ošetřující zkoušející považuje za významné. V případě dotazů by se ošetřující zkoušející měl obrátit na studii Complete P.I., Eudocia Quant Lee, MD, na čísle 617-632-2166 nebo eqlee@partners.org.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, chronické onemocnění jater (např. cirhóza, hepatitida), chronické onemocnění ledvin, pankreatitida, chronické plicní onemocnění nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie. Subjekty nesmí mít žádné klinicky relevantní onemocnění (jiné než gliom), které by podle názoru ošetřujícího zkoušejícího narušovalo provádění studie nebo hodnocení studie.
• Účastník má aktivní systémovou houbovou a/nebo známou virovou infekci (například protilátky proti viru lidské imunodeficience, povrchový antigen hepatitidy B nebo protilátky proti hepatitidě C).
• Účastníci s průjmem ≥ CTCAE stupeň 2

• Účastník má aktivní srdeční onemocnění včetně některého z následujících:

  • Angina pectoris, která vyžaduje použití antianginózních léků
  • Komorové arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí
  • Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky
  • Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor
  • Chlopenní onemocnění s dokumentem ohrožení srdeční funkce
  • Symptomatická perikarditida

• Účastník má v anamnéze srdeční dysfunkci včetně některé z následujících:

  • Infarkt myokardu během posledních 6 měsíců před zahájením studie léku, doklady přetrvávajících zvýšených srdečních enzymů nebo přetrvávající abnormality regionální stěny při hodnocení funkce LVEF
  • Anamnéza zdokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association, viz příloha B)
  • Dokumentovaná kardiomyopatie
  • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
• Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci abemaciklibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva). Účastníci s nevyřešeným průjmem ≥ CTCAE stupně 2 budou vyloučeni, jak bylo uvedeno výše.
• Účastníci, kteří podstoupili rozsáhlou systémovou operaci ≤ 2 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie.
• Účastnice, které jsou těhotné nebo kojící.
• Účastníci s anamnézou známé koagulopatie, která zvyšuje riziko krvácení, nebo s anamnézou klinicky významného krvácení do 12 měsíců od zahájení léčby studovaným lékem.