Eine Studie von Abemaciclib bei rezidivierendem Glioblastom

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.
• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, die Dosierungs- und Besuchspläne einzuhalten und sich bereit erklären, die Medikationszeiten genau und konsistent in einem täglichen Tagebuch aufzuzeichnen.
• Die Teilnehmer müssen am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.
• Die Teilnehmer müssen einen Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60 haben
• Die Teilnehmer müssen in der Lage sein, Kapseln/Tabletten zu schlucken
• Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheit oder Wirksamkeit der Studie nicht beeinträchtigen kann.

Art der Krankheit und Behandlungsgeschichte

• Die Teilnehmer müssen sich einer zentralen pathologischen Untersuchung unterziehen, um die Diagnose eines Glioblastoms, IDH-Wildtyp, histologisch zu bestätigen; Glioblastom-Varianten; oder Astrozytom, IDH-Mutante, WHO-Grad 4 (1 ungefärbter Objektträger oder 1 H&E-Objektträger muss einem Pathologen im DFCI-Koordinierungszentrum vorgelegt und von diesem überprüft werden, bevor der Teilnehmer für die zentrale pathologische Überprüfung registriert wird).
• Um für die Studie in Frage zu kommen, müssen alle Teilnehmer (Kohorte 1 und 2) genomische Profildaten aus Assays bereitstellen, die in einem CLIA-zertifizierten Labor durchgeführt wurden. Ein sequenzbasierter Assay ist erforderlich und muss die explizite Angabe des RB1-Gens im Bericht enthalten. Es können nur Sequenzierungsassays verwendet werden, die alle Exons des RB1-Gens abdecken (am häufigsten als gezielter Exom-Assay bezeichnet; z. Oncopanel, Impact, FoundationOne). Darüber hinaus müssen die Patienten einen Bericht über die Beurteilung der Kopie vorlegen, der den Status von RB1 angibt. Die Berichterstattung kann von einem Kopienarray (idealerweise Oncoscan SNP-Array oder Agilent Array CGH) oder auch von einem Sequenzierungsassay stammen, wenn der Kopienstatus explizit mit quantitativen Informationen zum Status relevanter Gene bereitgestellt wird. Insbesondere sollte die Berichterstattung die folgenden Informationen in Bezug auf relevante Biomarker enthalten, die für die Aufnahme in die Studie erforderlich sind, wie unten aufgeführt.

• Die Ergebnisse der genomischen Profilerstellung müssen vor der Registrierung des Teilnehmers für die zentrale pathologische Überprüfung an das DFCI-Koordinierungszentrum gesendet werden.

  • Inaktivierung von CDKN2A/B oder C im Tumor durch homozygote Deletion (Nachweis für den Verlust von mehr als einer Kopie für eines der Gene, definiert als Array-CGH/SNP-log2-Verhältnis von <0,3 durch Array-CGH; oder aus Sequenzierungsdaten mit ausreichender Abdeckung für die Bewertung ). Umlagerung/Nachweis oder intragene Brüche durch Kopie oder Sequenzierungsassay werden ebenfalls als für die Studie geeignet angesehen (jeder Kopienstatus).
  • ODER
  • CDK4- oder CDK6-Hochpegelverstärkung. (Die Größe des Amplikons muss < 10 MB betragen und die Größe des Gewinns muss ein log2-Verhältnis von > 1,5 sein oder auf > 10 Kopien geschätzt werden).
  • UND
  • Validierung des Wildtyp-RB-Status (keine Deletion/Verluste von mehr als einer Kopie durch Kopienzahl oder Sequenzierungsdaten und/oder keine inaktivierenden Mutationen durch Sequenzierung).
• Die Teilnehmer müssen beim ersten Rückfall von GBM sein. Rückfall ist definiert als Fortschreiten nach der Ersttherapie (d. h. Bestrahlung +/- Chemo, wenn diese als Initialtherapie eingesetzt wurde). Die Absicht ist daher, dass die Patienten nicht mehr als 1 vorherige Therapie (Erstbehandlung) hatten. Wenn der Patient eine chirurgische Resektion wegen eines Rezidivs hatte und für bis zu 12 Wochen keine Krebstherapie eingeleitet wurde und sich der Patient einer weiteren chirurgischen Resektion unterzieht, wird dies als 1 Rezidiv betrachtet.

• Die Teilnehmer müssen eindeutige Beweise für eine Tumorprogression durch MRT- oder CT-Scan gezeigt haben.

  • Für Probanden der Kohorte 2: CT oder MRT innerhalb von 14 Tagen vor Studienregistrierung. Für Kohorte 2 muss die Kortikosteroiddosis für mindestens 5 Tage vor dem Scan stabil sein oder abnehmen. Wenn zwischen dem Datum des Screening-MRT- oder CT-Scans und dem Beginn der Behandlung Steroide hinzugefügt oder die Steroiddosis erhöht wird, ist ein neuer Ausgangs-MRT oder CT erforderlich.
  • Bei Probanden der Kohorte 1 sollte eine CT oder MRT idealerweise innerhalb von 14 Tagen vor der Studienregistrierung durchgeführt werden, aber da das Screening-MRT für diese Untergruppe von Probanden nicht zur Bewertung des Ansprechens verwendet wird, ist es akzeptabel, dass diese MRT/CT durchgeführt wurde mehr als 14 Tage vor der Registrierung durchgeführt werden, wenn dies unvermeidlich ist. Darüber hinaus rechtfertigt aus demselben Grund eine Schwankung der Kortikosteroiddosis um diese MRT herum keine Wiederholung des Scans, solange es dokumentierte eindeutige Beweise für eine Tumorprogression gibt.
  • Für Probanden der Kohorte 1 müssen > 2 cm2 anreicherndes Gewebe für die Resektion und Einreichung für Studienkorrelative verfügbar sein, wie vom lokalen Behandlungsteam festgelegt.
• Vor der Einschreibung ist die Bestätigung der Verfügbarkeit von ausreichend Gewebe aus einer früheren Operation für korrelative Studien erforderlich; diese Proben müssen innerhalb von 60 Tagen nach der Registrierung an das DFCI-Koordinierungszentrum gesendet werden. Teilnehmer der Kohorte 1 müssen ausreichend FFPE-Gewebe von jeder Operation haben. Teilnehmer der Kohorte 2 müssen Gewebe aus einer Biopsie oder Resektion von der letzten Rezidivoperation haben.

• Folgende Menge an archiviertem Gewebe wird benötigt:

  • 20 ungefärbte, formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Schnitte (Standarddicke 4-5 Mikrometer)
  • HINWEIS: Wenn das oben genannte Gewebe von der letzten Operation, die GBM aufgedeckt hat, nicht verfügbar ist, können die Teilnehmer mit Gewebe aus einer früheren Operation, die GBM aufdeckt, mit prospektiver Genehmigung durch den Gesamt-PI aufgenommen werden.
• Ein Intervall von mindestens 12 Wochen vom Abschluss der Strahlentherapie bis zum Beginn des Studienmedikaments, es sei denn, es gibt einen neuen Bereich der Verstärkung, der mit einem rezidivierenden Tumor außerhalb des Bestrahlungsfelds übereinstimmt (definiert als der Bereich außerhalb des Hochdosisbereichs oder der 80-%-Isodosenlinie). ) oder es gibt eine eindeutige histologische Bestätigung der Tumorprogression.
• Die Teilnehmer müssen sich von klinisch signifikanten toxischen Wirkungen der vorherigen Therapie auf Grad 0 oder 1 oder den Ausgangswert vor der Behandlung erholt haben (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ausnahmen von Alopezie, laut Einschlusskriterien aufgeführte Laborwerte und Lymphopenie, die nach einer Therapie mit Temozolomid üblich ist).

• Ab dem voraussichtlichen Beginn der geplanten Studienbehandlung müssen folgende Zeiträume verstrichen sein:

  • 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) von einem Prüfagenten;
  • 4 Wochen ab zytotoxischer Therapie (außer 23 Tage bei Temozolomid; 6 Wochen bei Nitrosoharnstoffen);
  • 4 Wochen von Antikörpern;
  • 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) von anderen Antitumortherapien.
  • 2 Tage von Novo-TTF
• Teilnehmer mit vorheriger Therapie, die interstitielle Brachytherapie oder stereotaktische Radiochirurgie umfasste, müssen eine Bestätigung der fortschreitenden Krankheit basierend auf nuklearer Bildgebung, MR-Spektroskopie, Perfusionsbildgebung oder Histopathologie haben.

• Teilnehmer, die sich kürzlich einer Resektion oder offenen Biopsie oder stereotaktischen Biopsie eines wiederkehrenden oder fortschreitenden Tumors unterzogen haben, sind für Kohorte 2 geeignet, solange die folgenden Bedingungen zutreffen:

  • Sie haben sich von den Folgen der Operation erholt.
  • Eine Resterkrankung nach Resektion eines rezidivierenden Tumors ist für die Eignung nicht vorgeschrieben. Um das Ausmaß der Resterkrankung nach der Operation bestmöglich zu beurteilen, sollte idealerweise ein MRT- oder CT-Scan spätestens 96 Stunden nach der Operation oder mindestens 28 Tage nach der Operation durchgeführt worden sein, aber Scans, die außerhalb dieses Zeitfensters durchgeführt werden, gelten als akzeptabel, wenn keine Alternative vorhanden. In jedem Fall muss die Ausgangs-/Screening-MRT innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden. Wenn der Teilnehmer Kortikosteroide einnimmt, muss die Dosis mindestens 5 Tage vor dem Scan stabil sein oder abnehmen. Wenn zwischen dem Datum des Screening-MRT- oder CT-Scans und dem Beginn der Behandlung Steroide hinzugefügt oder die Steroiddosis erhöht wird, ist ein neuer Ausgangs-MRT oder CT erforderlich.

Klinische Labore – durchgeführt innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung

• Hämatologie:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x K/µL
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x K/µL
  • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl

• Biochemie:

  • Gesamtserumkalzium (korrigiert um Serumalbumin nach Bedarf) oder ionisiertes Kalzium innerhalb des normalen Bereichs der Einrichtung.
  • Magnesium im Normbereich der Institution.
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 3,0 x ULN der Institution
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN der Institution
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN der Einrichtung oder berechnete 24-Stunden-Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
  • Serumamylase ≤ 1,5 x ULN der Institution
  • Serumlipase ≤ 1,5 x ULN der Institution

• Gerinnungsstudien:

  • INR < 2,0
  • PTT ≤ ULN der Einrichtung, es sei denn, sie erhalten therapeutisches niedermolekulares Heparin oder orale Faktor-Xa-Hemmer Schwangerschaft und Reproduktion
• Die Auswirkungen von Abemaciclib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) zustimmen, während der Behandlungsdauer und für 3 Monate nach der letzten Dosis von Abemaciclib eine medizinisch zugelassene Verhütungsmethode anzuwenden. Männer müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis von Abemaciclib eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden und kein Sperma zu spenden. Verhütungsmethoden können ein Intrauterinpessar [IUP] oder eine Barrieremethode umfassen. Wenn Kondome als Barrieremethode verwendet werden, sollte ein spermizides Mittel als doppelter Barriereschutz hinzugefügt werden.
• HINWEIS: Frauen gelten als postmenopausal und nicht im gebärfähigen Alter, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. B. altersgemäß, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sechs Monate spontane Amenorrhoe mit Serum hatten FSH-Spiegel > 40 mIU/ml und Östradiol < 20 pg/ml oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) hatten. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von Abemaciclib einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

Ausschlusskriterien:

Pathologie

• Früherer Nachweis einer 1p/19q-Co-Deletion.
• IDH1/2-Mutation in einer früheren Biopsie.

Bisherige Therapien

• Teilnehmer, die zuvor mit einem CDK4/6-Inhibitor behandelt wurden.
• Teilnehmer, die zielgerichtete Anti-VEGF-Mittel erhalten haben (z. Bevacizumab, Cediranib, Aflibercept, Vandetanib, XL184, Sunitinib usw.).

Begleitmedikation

• Teilnehmer, die ein enzyminduzierendes Antiepileptikum (EIAED) einnehmen: Phenobarbital, Phenytoin, Fosphenytoin, Primidon, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Eslicarbazepin, Rufinamid und Felbamat. Die Teilnehmer müssen mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienmedikation keine EIAEDs mehr haben. Eine Liste von EIAEDs und anderen Induktoren von CYP3A4 kann gefunden werden.
• Teilnehmer, die ein Medikament einnehmen, von dem bekannt ist, dass es ein starker Inhibitor oder Induktor des Isoenzyms CYP3A ist. Der Teilnehmer muss vor Beginn der Studienmedikation mindestens 14 Tage lang keine CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren mehr einnehmen. HINWEIS: Die Teilnehmer müssen den Verzehr von Sevilla-Orangen (und Saft), Grapefruits oder Grapefruitsaft, Grapefruit-Hybriden, Pummelos und exotischen Zitrusfrüchten ab 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und während des gesamten Studienbehandlungszeitraums aufgrund möglicher CYP3A4-Wechselwirkungen vermeiden .
• Teilnehmer, die andere Untersuchungsmittel erhalten.
• Derzeitige Verwendung von pflanzlichen Präparaten/Medikamenten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme, Ginseng. Die Teilnehmer sollten die Anwendung dieser pflanzlichen Medikamente 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einstellen.
• Aktuelle Anwendung von Warfarin-Natrium oder anderen Antikoagulanzien, die von Coumadin abgeleitet sind. Die Teilnehmer müssen Coumadin-Derivat-Antikoagulanzien für mindestens 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation absetzen. Heparin mit niedrigem Molekulargewicht ist erlaubt.
• Erfordert eine Behandlung mit hochdosierten systemischen Kortikosteroiden, definiert als Dexamethason > 4 mg/Tag oder Bioäquivalent an mindestens 3 aufeinanderfolgenden Tagen innerhalb von 2 Wochen nach der Registrierung.

Andere Krankheiten

• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Abemaciclib zurückzuführen sind.
• Vorgeschichte einer intratumoralen oder peritumoralen Blutung, wenn sie vom behandelnden Prüfarzt als signifikant erachtet wird. Bei Fragen sollte sich der behandelnde Prüfarzt an die Studie Overall P.I., Eudocia Quant Lee, MD, unter 617-632-2166 oder eqlee@partners.org wenden.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, chronische Lebererkrankung (z. B. Zirrhose, Hepatitis), chronische Nierenerkrankung, Pankreatitis, chronische Lungenerkrankung oder psychiatrische Erkrankung/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden. Die Probanden müssen frei von klinisch relevanten Krankheiten (außer Gliom) sein, die nach Meinung des behandelnden Prüfarztes die Durchführung der Studie oder Studienauswertungen beeinträchtigen würden.
• Der Teilnehmer hat eine aktive systemische Pilz- und/oder bekannte Virusinfektion (z. B. Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus, Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Antikörper).
• Teilnehmer mit Durchfall ≥ CTCAE-Grad 2

• Der Teilnehmer hat eine aktive Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  • Angina pectoris, die die Verwendung von antianginösen Medikamenten erfordert
  • Ventrikuläre Arrhythmien außer gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen
  • Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden
  • Überleitungsanomalie, die einen Herzschrittmacher erfordert
  • Herzklappenerkrankung mit dokumentierter Beeinträchtigung der Herzfunktion
  • Symptomatische Perikarditis

• Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen, einschließlich einer der folgenden:

  • Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation, dokumentiert durch anhaltend erhöhte Herzenzyme oder anhaltende regionale Wandanomalien bei der Beurteilung der LVEF-Funktion
  • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association, siehe Anhang B)
  • Dokumentierte Kardiomyopathie
  • Angeborenes Long-QT-Syndrom
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Abemaciclib erheblich verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder ausgedehnte Dünndarmresektion). Teilnehmer mit ungelöstem Durchfall ≥ CTCAE-Grad 2 werden wie zuvor angegeben ausgeschlossen.
• Teilnehmer, die sich einer größeren systemischen Operation ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation unterzogen haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben.
• Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen.
• Teilnehmer mit einer bekannten Koagulopathie in der Vorgeschichte, die das Blutungsrisiko erhöht, oder einer Vorgeschichte klinisch signifikanter Blutungen innerhalb von 12 Monaten nach Beginn des Studienmedikaments.