En studie av Abemaciclib i tilbakevendende glioblastom

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må kunne forstå og være villige til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Deltakerne må være i stand til å overholde doserings- og besøksplanene, og samtykke i å registrere medisineringstider nøyaktig og konsekvent i en daglig dagbok.
• Deltakere må være minst 18 år på dagen for å signere informert samtykke.
• Deltakere må ha en Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60
• Deltakerne må kunne svelge kapsler/tabletter
• Deltakere med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerheten eller effekten av studien er kvalifisert.

Sykdomsart og behandlingshistorie

• Deltakerne må gjennomgå sentral patologigjennomgang for å histologisk bekrefte diagnosen glioblastom, IDH-villtype; glioblastomvarianter; eller astrocytom, IDH-mutant, WHO grad 4 (1 ufarget lysbilde eller 1 H&E-lysbilde må sendes til og gjennomgås av en patolog ved DFCI-koordineringssenteret før deltakeren registreres for sentral patologigjennomgang).
• For å være kvalifisert for studien er alle deltakere (kohort 1 og 2) pålagt å gi genomiske profileringsdata fra analyser utført i et CLIA-sertifisert laboratorium. En sekvenseringsbasert analyse er nødvendig og må inkludere rapportering av RB1-genet i eksplisitte termer i rapporten. Bare sekvenseringsanalyser som inkluderer dekning av alle eksoner av RB1-genet kan brukes (oftest kalt en målrettet eksomanalyse; f.eks. Oncopanel, Impact, FoundationOne). I tillegg skal pasientene gi en rapport om kopivurdering som rapporterer status på RB1. Rapporteringen kan være fra en kopi-array (ideelt Oncoscan SNP-array eller Agilent array CGH) eller kan også være fra sekvenseringsanalyse hvis kopistatus er eksplisitt gitt med kvantitativ informasjon om statusen til relevante gener. Spesifikt bør rapporteringen gi følgende informasjon med hensyn til relevante biomarkører som kreves for påmelding til studien som oppført nedenfor.

• Resultater fra genomisk profilering må sendes til DFCI-koordineringssenteret før deltakeren registreres for sentral patologigjennomgang.

  • Inaktivering av CDKN2A/B eller C i svulsten ved homozygot sletting (bevis for tap av mer enn enkeltkopi for noen av genene definert som array CGH/SNP log2-forhold på <0,3 av array CGH; eller fra sekvenseringsdata med tilstrekkelig dekning for evaluering ). Omorganisering/bevis eller intragene pauser ved kopiering eller sekvenseringsanalyse vil også bli vurdert som kvalifisert for studier (enhver kopistatus).
  • ELLER
  • CDK4 eller CDK6 høynivåforsterkning. (Amplikonstørrelsen må være <10Mb og størrelsen på forsterkningen må være log2-forhold >1,5 eller estimert til >10 kopier).
  • OG
  • Validering av villtype RB-status (ingen sletting/tap mer enn én kopi etter kopinummer eller sekvenseringsdata; og/eller ingen inaktiverende mutasjoner ved sekvensering).
• Deltakerne må være ved første tilbakefall av GBM. Tilbakefall er definert som progresjon etter innledende behandling (dvs. stråling +/- cellegift hvis det ble brukt som innledende behandling). Hensikten er derfor at pasientene ikke har hatt mer enn 1 tidligere behandling (initial behandling). Dersom pasienten fikk kirurgisk reseksjon for residiverende sykdom og det ikke ble satt i gang anti-kreftbehandling i inntil 12 uker, og pasienten gjennomgår en ny kirurgisk reseksjon, anses dette å utgjøre 1 tilbakefall.

• Deltakerne må ha vist utvetydige bevis for tumorprogresjon ved MR eller CT-skanning.

  • For Cohort 2-fag, CT eller MR innen 14 dager før studieregistrering. For kohort 2 må kortikosteroiddosen være stabil eller synkende i minst 5 dager før skanningen. Hvis steroider legges til eller steroiddosen økes mellom datoen for screening MR eller CT-skanning og behandlingsstart, er en ny baseline MR eller CT nødvendig.
  • For Cohort 1-personer bør CT eller MR utføres ideelt innen 14 dager før studieregistrering, men fordi screening-MR for denne undergruppen av forsøkspersoner ikke vil bli brukt til evaluering av respons, er det akseptabelt at denne MR/CT-en har blitt utført. utføres mer enn 14 dager før registrering hvis uunngåelig. Videre, av samme grunn, garanterer ikke fluktuasjoner i kortikosteroiddose rundt denne MR-en gjentatt skanning så lenge det er dokumentert utvetydige bevis på tumorprogresjon tilgjengelig.
  • For Cohort 1-personer må det være > 2 cm2 forsterkende vev tilgjengelig for reseksjon og innsending for studiekorrelativer som bestemt av det lokale behandlingsteamet.
• Bekreftelse på tilgjengelighet av tilstrekkelig vev fra en tidligere operasjon for korrelative studier er nødvendig før påmelding; disse prøvene må sendes til DFCI Coordinating Center innen 60 dager etter registrering. Kohort 1-deltakere må ha tilstrekkelig FFPE-vev fra enhver operasjon. Kohort 2-deltakere må ha vev fra biopsi eller reseksjon fra siste residivoperasjon.

• Følgende mengde arkivert vev er nødvendig:

  • 20 ufargede formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) seksjoner (standard 4-5 mikrometer tykkelse)
  • MERK: hvis det ovennevnte vevet ikke er tilgjengelig fra den siste operasjonen som avslører GBM, kan deltakerne bli registrert med vev tilgjengelig fra enhver tidligere operasjon som avslører GBM med potensiell godkjenning fra den samlede PI.
• Et intervall på minst 12 uker fra fullført strålebehandling til start av studiemedikamentet med mindre det er et nytt område for forbedring som er forenlig med tilbakevendende svulst utenfor strålefeltet (definert som området utenfor høydoseområdet eller 80 % isodoselinje ) eller det er en utvetydig histologisk bekreftelse på tumorprogresjon.
• Deltakerne må ha kommet seg til grad 0 eller 1 eller før behandlingsbaseline fra klinisk signifikante toksiske effekter av tidligere behandling (inkludert, men ikke begrenset til unntak av alopecia, laboratorieverdier oppført i henhold til inklusjonskriterier, og lymfopeni som er vanlig etter behandling med temozolomid).

• Fra forventet start av planlagt studiebehandling må følgende tidsperioder ha gått:

  • 4 uker eller 5 halveringstider (den som er kortest) fra et hvilket som helst undersøkelsesmiddel;
  • 4 uker fra cellegiftbehandling (unntatt 23 dager for temozolomid; 6 uker fra nitrosourea);
  • 4 uker fra antistoffer;
  • 4 uker eller 5 halveringstider (den som er kortest) fra andre anti-tumorbehandlinger.
  • 2 dager fra Novo-TTF
• Deltakere med tidligere behandling som inkluderte interstitiell brakyterapi eller stereotaktisk strålekirurgi må ha bekreftelse på progressiv sykdom basert på kjernefysisk avbildning, MR-spektroskopi, perfusjonsavbildning eller histopatologi.

• Deltakere som nylig har gjennomgått reseksjon eller åpen biopsi eller stereotaktisk biopsi av tilbakevendende eller progressiv svulst vil være kvalifisert for kohort 2 så lenge følgende betingelser gjelder:

  • De har kommet seg etter virkningene av operasjonen.
  • Restsykdom etter reseksjon av tilbakevendende svulst er ikke obligatorisk for kvalifisering. For best mulig å vurdere omfanget av gjenværende sykdom postoperativt, bør en MR- eller CT-skanning ideelt sett ha blitt utført senest 96 timer etter operasjonen, eller minst 28 dager postoperativt, men skanninger utført utenfor dette vinduet anses som akseptable hvis ingen alternativ er tilgjengelig. I begge tilfeller må baseline/screening MR utføres innen 14 dager før registrering. Hvis deltakeren tar kortikosteroider, må dosen være stabil eller synkende i minst 5 dager før skanningen. Hvis steroider legges til eller steroiddosen økes mellom datoen for screening MR eller CT-skanning og behandlingsstart, er en ny baseline MR eller CT nødvendig.

Kliniske laboratorier - utført innen 14 dager før registrering

• Hematologi:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x K/µL
  • Blodplateantall ≥ 100 x K/µL
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL

• Biokjemi:

  • Totalt serumkalsium (korrigert for serumalbumin etter behov) eller ionisert kalsium innenfor institusjonens normalområde.
  • Magnesium innenfor institusjonens normalområde.
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 3,0 x institusjonens ULN
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institusjonens ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institusjonens ULN eller beregnet 24-timers kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
  • Serumamylase ≤ 1,5 x institusjonens ULN
  • Serumlipase ≤ 1,5 x institusjonens ULN

• Koagulasjonsstudier:

  • INR < 2,0
  • PTT ≤ institusjonens ULN, med mindre du mottar terapeutisk lavmolekylært heparin eller orale faktor Xa-hemmere Graviditet og reproduksjon
• Effekten av abemaciclib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder (WOCBP) godta å bruke en medisinsk godkjent prevensjonsmetode under behandlingsperioden og i 3 måneder etter siste dose av abemaciclib. Menn må godta å bruke en pålitelig prevensjonsmetode og å ikke donere sæd under studien og i minst 3 måneder etter siste dose av abemaciclib. Prevensjonsmetoder kan inkludere en intrauterin enhet [IUD] eller barrieremetode. Hvis kondom brukes som barrieremetode, bør et sæddrepende middel tilsettes som dobbel barrierebeskyttelse.
• MERK: Kvinner regnes som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller seks måneder med spontan amenoré med serum FSH-nivåer > 40 mIU/ml og østradiol < 20 pg/ml eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) for minst seks uker siden. Når det gjelder ooforektomi alene, anses hun som ikke i fertil alder, først når reproduktiv status til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før første dose av abemaciclib.

Ekskluderingskriterier:

Patologi

• Tidligere bevis på 1p/19q samsletting.
• IDH1/2-mutasjon i enhver tidligere biopsi.

Tidligere terapier

• Deltakere som tidligere har fått behandling med CDK4/6-hemmer.
• Deltakere som har mottatt anti-VEGF-målrettede midler (f.eks. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL184, sunitinib etc).

Samtidig medisinering

• Deltakere som tar et enzyminduserende antiepileptika (EIAED): fenobarbital, fenytoin, fosfenytoin, primidon, karbamazepin, okskarbazepin, eslikarbazepin, rufinamid og felbamat. Deltakere må være fri for EIAED i minst 14 dager før studiemedikamentet starter. En liste over EIAED-er og andre induktorer av CYP3A4 kan bli funnet.
• Deltakere som tar et medikament kjent for å være en sterk hemmer eller induser av isoenzym CYP3A. Deltakeren må være av med CYP3A-hemmere og -induktorer i minst 14 dager før oppstart av studiemedikamentet. MERK: Deltakerne må unngå inntak av Sevilla-appelsiner (og juice), grapefrukt eller grapefruktjuice, grapefrukthybrider, pummeloer og eksotiske sitrusfrukter fra 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet og under hele studiebehandlingsperioden på grunn av potensiell CYP3A4-interaksjon .
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Nåværende bruk av urtepreparater/medisiner, inkludert men ikke begrenset til: Johannesurt, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sagpalmetto, ginseng. Deltakerne bør slutte å bruke disse urtemedisinene 7 dager før første dose av studiemedikamentet.
• Gjeldende bruk av warfarinnatrium eller andre antikoagulanter av coumadinderivat. Deltakerne må være av med antikoagulantia av coumadin-derivater i minst 7 dager før studiemedikamentet starter. Heparin med lav molekylvekt er tillatt.
• Krever behandling med høydose systemiske kortikosteroider definert som deksametason > 4 mg/dag eller bioekvivalent i minst 3 påfølgende dager innen 2 uker etter registrering.

Andre sykdommer

• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som abemaciclib.
• Anamnese med intratumoral eller peritumoral blødning hvis behandlende etterforsker anser det som signifikant. Hvis det er spørsmål, bør den behandlende etterforskeren kontakte studien Overall P.I., Eudocia Quant Lee, MD, på 617-632-2166 eller eqlee@partners.org.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon, kronisk leversykdom (f.eks. skrumplever, hepatitt), kronisk nyresykdom, pankreatitt, kronisk lungesykdom eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav. Forsøkspersonene må være fri for enhver klinisk relevant sykdom (annet enn gliom) som etter den behandlende etterforskerens mening vil forstyrre gjennomføringen av studien eller studieevalueringene.
• Deltakeren har en aktiv systemisk sopp- og/eller kjent virusinfeksjon (for eksempel antistoffer mot humant immunsviktvirus, hepatitt B-overflateantigen eller hepatitt C-antistoffer).
• Deltakere med diaré ≥ CTCAE grad 2

• Deltakeren har aktiv hjertesykdom inkludert noen av følgende:

  • Angina pectoris som krever bruk av medisiner mot angina
  • Ventrikulære arytmier bortsett fra benigne premature ventrikulære sammentrekninger
  • Supraventrikulære og nodale arytmier som krever pacemaker eller ikke kontrolleres med medisiner
  • Ledningsavvik som krever pacemaker
  • Klaffesykdom med dokumentkompromittering i hjertefunksjon
  • Symptomatisk perikarditt

• Deltakeren har en historie med hjertedysfunksjon, inkludert noen av følgende:

  • Hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene før start av studiemedikament, dokumenter ved vedvarende forhøyede hjerteenzymer eller vedvarende regionale veggavvik ved vurdering av LVEF-funksjon
  • Anamnese med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonsklassifisering III-IV, se vedlegg B)
  • Dokumentert kardiomyopati
  • Medfødt langt QT-syndrom
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av abemaciclib (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller omfattende tynntarmsreseksjon). Deltakere med uløst diaré ≥ CTCAE grad 2 vil bli ekskludert som tidligere indikert.
• Deltakere som har gjennomgått større systemisk kirurgi ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling.
• Deltakere som er gravide eller ammer.
• Deltakere med tidligere kjent koagulopati som øker risikoen for blødning eller en historie med klinisk signifikant blødning innen 12 måneder etter oppstart av studiemedikamentet.