재발성 교모세포종에서의 아베마시클립 연구

포함 기준:

• 참가자는 서면 동의서를 이해하고 기꺼이 서명할 수 있어야 합니다.
• 참가자는 투약 및 방문 일정을 준수할 수 있어야 하며 매일 일지에 정확하고 일관되게 투약 시간을 기록하는 데 동의해야 합니다.
• 참가자는 정보에 입각한 동의서에 서명한 날에 18세 이상이어야 합니다.
• 참가자는 Karnofsky 성과 상태(KPS) ≥ 60이어야 합니다.
• 참가자는 캡슐/정제를 삼킬 수 있어야 합니다.
• 자연경과 또는 치료가 시험의 안전성 또는 효능을 방해할 가능성이 없는 이전 또는 동시 악성 종양이 있는 참가자가 자격이 있습니다.

질병의 성격과 치료 이력

• 참가자는 교모세포종, IDH-야생형의 진단을 조직학적으로 확인하기 위해 중앙 병리학 검토를 받아야 합니다. 교모세포종 변이체; 또는 성상 세포종, IDH-돌연변이, WHO 등급 4(염색되지 않은 슬라이드 1개 또는 H&E 슬라이드 1개를 중앙 병리 검토를 위해 참가자를 등록하기 전에 DFCI 조정 센터의 병리학자에게 제출하고 검토해야 함).
• 연구 대상이 되려면 모든 참가자(코호트 1 및 2)는 CLIA 인증 실험실에서 수행된 분석의 게놈 프로파일링 데이터를 제공해야 합니다. 시퀀싱 기반 분석이 필요하며 보고서 내에 명시적인 용어로 RB1 유전자 보고를 포함해야 합니다. RB1 유전자의 모든 엑손에 대한 적용 범위를 포함하는 시퀀싱 분석만 사용할 수 있습니다(가장 일반적으로 표적 엑솜 분석이라고 합니다. 온코패널, 임팩트, 파운데이션원). 또한 환자는 RB1의 상태를 보고하는 사본 평가 보고서를 제공해야 합니다. 보고는 사본 어레이(이상적으로는 Oncoscan SNP 어레이 또는 Agilent 어레이 CGH)에서 나오거나 사본 상태가 관련 유전자의 상태에 관한 정량적 정보와 함께 명시적으로 제공되는 경우 시퀀싱 분석에서 나올 수도 있습니다. 구체적으로, 보고는 아래 나열된 연구 등록에 필요한 관련 바이오마커에 대해 다음 정보를 제공해야 합니다.

• 게놈 프로파일링의 결과는 중앙 병리학 검토를 위해 참가자를 등록하기 전에 DFCI 조정 센터로 보내야 합니다.

  • 동형접합 결실에 의한 종양 내 CDKN2A/B 또는 C의 불활성화(어레이 CGH에 의한 <0.3의 어레이 CGH/SNP log2 비율로 정의된 임의의 유전자에 대한 단일 카피 이상의 손실에 대한 증거, 또는 평가를 위한 충분한 범위의 시퀀싱 데이터로부터) ). 복제 또는 시퀀싱 분석에 의한 재배열/증거 또는 유전자 내 절단도 연구 대상으로 간주됩니다(모든 사본 상태).
  • 또는
  • CDK4 또는 CDK6 고수준 증폭. (앰플리콘 크기는 10Mb 미만이어야 하고 이득의 크기는 log2 비율 >1.5이거나 >10 복사본으로 추정되어야 합니다).
  • 그리고
  • 야생형 RB 상태 확인(카피 수 또는 시퀀싱 데이터에 의한 단일 카피 이상 삭제/손실 없음 및/또는 시퀀싱에 의한 불활성화 돌연변이 없음).
• 참가자는 GBM의 첫 번째 재발에 있어야 합니다. 재발은 초기 치료(즉, 초기 요법으로 사용된 경우 방사선 +/- 화학 요법). 따라서 의도는 환자가 이전 치료(초기 치료)를 1회 이하로 받는 것입니다. 환자가 재발된 질병에 대해 외과적 절제술을 받았고 최대 12주 동안 항암 요법을 시행하지 않고 환자가 또 다른 외과적 절제술을 받은 경우, 이것은 1개의 재발을 구성하는 것으로 간주됩니다.

• 참가자는 MRI 또는 ​​CT 스캔을 통해 종양 진행에 대한 명확한 증거를 보여야 합니다.

  • 코호트 2 피험자의 경우, 연구 등록 전 14일 이내의 CT 또는 MRI. 코호트 2의 경우, 코르티코스테로이드 용량은 스캔 전 최소 5일 동안 안정적이거나 감소해야 합니다. 선별검사 MRI 또는 ​​CT 스캔 날짜와 치료 시작 사이에 스테로이드가 추가되거나 스테로이드 용량이 증가된 경우, 새로운 베이스라인 MRI 또는 ​​CT가 필요합니다.
  • 코호트 1 피험자의 경우, 이상적으로는 연구 등록 전 14일 이내에 CT 또는 MRI를 수행해야 하지만, 이 하위 피험자에 대한 스크리닝 MRI는 반응 평가에 사용되지 않으므로 이 MRI/CT는 불가피한 경우 등록 전 14일 이상 수행된 경우. 더욱이, 이와 같은 이유로 이 MRI 주변의 코르티코스테로이드 용량 변동은 이용 가능한 종양 진행의 명백한 증거가 문서화되어 있는 한 반복 스캔을 보증하지 않습니다.
  • 코호트 1 대상체의 경우, 국소 치료 팀에 의해 결정된 바와 같이 절제 및 연구 상관물 제출에 이용 가능한 > 2cm2 강화 조직이 있어야 합니다.
• 등록 전에 상관 연구를 위해 이전 수술에서 얻은 충분한 조직의 가용성 확인이 필요합니다. 이러한 샘플은 등록 후 60일 이내에 DFCI 조정 센터로 보내야 합니다. 코호트 1 참가자는 모든 수술에서 충분한 FFPE 조직을 가지고 있어야 합니다. 코호트 2 참가자는 가장 최근의 재발 수술에서 생검 또는 절제된 조직을 가지고 있어야 합니다.

• 보관된 조직의 다음 양이 필요합니다.

  • 염색되지 않은 FFPE(포르말린 고정 파라핀 포함) 섹션 20개(표준 4-5마이크로미터 두께)
  • 참고: GBM을 드러내는 가장 최근 수술에서 위에서 언급한 조직을 사용할 수 없는 경우 참가자는 전체 PI의 전향적 승인을 받아 GBM을 드러내는 이전 수술에서 사용할 수 있는 조직에 등록할 수 있습니다.
• 방사선 조사야 외부의 재발성 종양과 일치하는 새로운 강화 영역이 없는 한 방사선 치료 완료부터 연구 약물 시작까지 최소 12주의 간격(고선량 영역 또는 80% 등선량선 외부 영역으로 정의됨) ) 또는 종양 진행의 명확한 조직학적 확인이 있습니다.
• 참가자는 이전 치료의 임상적으로 유의한 독성 효과(탈모, 포함 기준에 따라 나열된 실험실 값, 테모졸로미드로 치료 후 흔한 림프구 감소증의 예외를 포함하되 이에 국한되지 않음)로부터 등급 0 또는 1 또는 치료 전 기준선으로 회복해야 합니다.

• 계획된 연구 치료의 예상 시작부터 다음 기간이 경과해야 합니다.

  • 4주 또는 5개의 반감기(둘 중 더 짧은 것)
  • 세포독성 요법으로부터 4주(테모졸로마이드의 경우 23일 제외, 니트로소우레아로부터 6주);
  • 항체로부터 4주;
  • 다른 항종양 요법으로부터 4주 또는 5 반감기(둘 중 더 짧은 것).
  • Novo-TTF에서 2일
• 간질 근접 치료 또는 정위 방사선 수술을 포함하는 이전 치료를 받은 참가자는 핵 영상, MR 분광법, 관류 영상 또는 조직병리학을 기반으로 진행성 질병을 확인해야 합니다.

• 재발성 또는 진행성 종양의 최근 절제 또는 개방 생검 또는 정위 생검을 받은 참가자는 다음 조건이 적용되는 한 코호트 2에 적합합니다.

  • 그들은 수술의 영향에서 회복되었습니다.
  • 재발성 종양의 절제 후 잔여 질환은 적격성을 위해 의무화되지 않습니다. 수술 후 잔여 질환의 범위를 가장 잘 평가하려면 이상적으로는 수술 후 96시간 이내에 또는 수술 후 최소 28일 이내에 MRI 또는 ​​CT 스캔을 수행해야 하지만 이 기간 밖에서 수행한 스캔은 다음과 같은 경우에 허용되는 것으로 간주됩니다. 대안이 없습니다. 두 경우 모두 기준선/선별 MRI는 등록 전 14일 이내에 수행해야 합니다. 참가자가 코르티코스테로이드를 복용하는 경우 스캔 전 최소 5일 동안 용량이 안정적이거나 감소해야 합니다. 선별검사 MRI 또는 ​​CT 스캔 날짜와 치료 시작 사이에 스테로이드가 추가되거나 스테로이드 용량이 증가된 경우, 새로운 베이스라인 MRI 또는 ​​CT가 필요합니다.

임상 검사 - 등록 전 14일 이내에 수행

• 혈액학:

  • 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1.5 x K/µL
  • 혈소판 수 ≥ 100 x K/µL
  • 헤모글로빈 ≥ 8.0g/dL

• 생화학:

  • 총 혈청 칼슘(필요에 따라 혈청 알부민에 대해 보정됨) 또는 기관의 정상 범위 내의 이온화 칼슘.
  • 기관의 정상 범위 내의 마그네슘.
  • AST(SGOT) 및 ALT(SGPT) ≤ 3.0 x 기관의 ULN
  • 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 x 기관의 ULN
  • 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x 기관의 ULN 또는 계산된 24시간 크레아티닌 청소율 ≥ 50mL/분
  • 혈청 아밀라아제 ≤ 1.5 x 기관의 ULN
  • 혈청 리파아제 ≤ 1.5 x 기관의 ULN

• 응고 연구:

  • INR < 2.0
  • PTT ≤ 기관의 ULN, 치료용 저분자량 헤파린 또는 경구 인자 Xa 억제제를 투여받지 않는 한 임신 및 생식
• 발달 중인 인간 태아에 대한 아베마시클립의 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로 가임 여성(WOCBP)은 치료 기간 동안과 아베마시클립의 마지막 투여 후 3개월 동안 의학적으로 승인된 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 남성은 연구 기간 동안 그리고 아베마시클립의 마지막 투여 후 최소 3개월 동안 신뢰할 수 있는 피임 방법을 사용하고 정자를 기증하지 않는다는 데 동의해야 합니다. 피임 방법에는 자궁내 장치[IUD] 또는 장벽 방법이 포함될 수 있습니다. 콘돔을 차단 방법으로 사용하는 경우 이중 차단 보호로 살정제를 추가해야 합니다.
• 참고: 적절한 임상 프로필(예: 적절한 연령, 혈관 운동 증상의 병력)이 있는 12개월의 자연적(자발적) 무월경 또는 혈청을 포함한 6개월의 자발적인 무월경이 있는 여성은 폐경 후로 간주되며 가임 가능성이 없습니다. FSH 수치 > 40 mIU/mL 및 에스트라디올 < 20 pg/mL 또는 적어도 6주 전에 외과적 양측 난소 절제술(자궁 절제술 유무에 관계없이)을 받았습니다. 난소절제술 단독의 경우 여성의 가임 상태가 후속 호르몬 수치 평가를 통해 확인된 경우에만 가임 가능성이 없는 것으로 간주됩니다.
• 가임 여성은 아베마시클립 첫 투여 전 7일 이내에 혈청 임신 검사 결과 음성이어야 합니다.

제외 기준:

병리학

• 1p/19q 공동 삭제의 사전 증거.
• 이전 생검에서 IDH1/2 돌연변이.

이전 치료법

• CDK4/6 억제제로 사전 치료를 받은 참가자.
• 항-VEGF 표적 제제(예: 베바시주맙, 세디라닙, 애플리버셉트, 반데타닙, XL184, 수니티닙 등).

병용 약물

• 효소 유도 항경련제(EIAED)를 복용 중인 참가자: 페노바르비탈, 페니토인, 포스페니토인, 프리미돈, 카르바마제핀, 옥스카바제핀, 에스리카르바제핀, 루피나미드 및 펠바메이트. 참가자는 연구 약물을 시작하기 최소 14일 전에 EIAED를 사용하지 않아야 합니다. CYP3A4의 EIAED 및 기타 유도제 목록을 찾을 수 있습니다.
• 동종 효소 CYP3A의 강력한 억제제 또는 유도제로 알려진 약물을 복용하는 참가자. 참가자는 연구 약물을 시작하기 최소 14일 전에 CYP3A 억제제 및 유도제를 중단해야 합니다. 참고: 참가자는 잠재적인 CYP3A4 상호 작용으로 인해 연구 약물의 첫 번째 투여 7일 전부터 전체 연구 치료 기간 동안 세비야 오렌지(및 주스), 자몽 또는 자몽 주스, 자몽 잡종, 푸멜로 및 이국적인 감귤류의 섭취를 피해야 합니다. .
• 다른 조사 요원을받는 참가자.
• 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 허브 제제/약물의 현재 사용: St. John's wort, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto, ginseng. 참가자는 연구 약물의 첫 번째 투여 7일 전에 이러한 약초 약물 사용을 중단해야 합니다.
• 와파린 나트륨 또는 기타 쿠마딘 유도체 항응고제의 현재 사용. 참가자는 연구 약물을 시작하기 최소 7일 전에 쿠마딘 유도체 항응고제를 중단해야 합니다. 저분자량 ​​헤파린은 허용됩니다.
• 등록 후 2주 이내에 최소 연속 3일 동안 덱사메타손 > 4mg/일 또는 생물학적으로 동등한 것으로 정의되는 고용량의 전신 코르티코스테로이드로 치료해야 합니다.

기타 질병

• 아베마시클립과 유사한 화학적 또는 생물학적 조성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력.
• 치료 조사자가 중요하다고 간주하는 경우 종양내 또는 종양주위 출혈의 병력. 질문이 있는 경우 치료 조사자는 연구 전체 P.I., Eudocia Quant Lee, MD, 617-632-2166 또는 eqlee@partners.org로 연락해야 합니다.
• 진행 중이거나 활성 감염, 만성 간 질환(예: 간경화, 간염), 만성 신장 질환, 췌장염, 만성 폐 질환 또는 연구 요구 사항 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질환. 피험자는 치료 조사자의 의견에 따라 연구 수행 또는 연구 평가를 방해할 임상적으로 관련된 질병(신경아교종 제외)이 없어야 합니다.
• 참가자는 활성 전신 진균 및/또는 알려진 바이러스 감염(예: 인간 면역결핍 바이러스 항체, B형 간염 표면 항원 또는 C형 간염 항체)이 있습니다.
• 설사가 있는 참가자 ≥ CTCAE 등급 2

• 참가자는 다음 중 하나를 포함하는 활동성 심장 질환이 있습니다.

  • 항 협심증 약물의 사용이 필요한 협심증
  • 양성 조기 심실 수축을 제외한 심실 부정맥
  • 심박조율기가 필요하거나 약물로 조절되지 않는 상심실성 및 결절성 부정맥
  • 심박조율기가 필요한 전도 이상
  • 심장 기능에 문서 손상이 있는 판막 질환
  • 증상이 있는 심낭염

• 참가자는 다음 중 하나를 포함하여 심장 기능 장애의 병력이 있습니다.

  • 연구 약물 시작 전 마지막 6개월 이내의 심근 경색증, LVEF 기능 평가에서 지속적인 심장 효소 상승 또는 지속적인 국부 벽 이상에 의한 문서
  • 문서화된 울혈성 심부전 병력(뉴욕 심장 협회 기능 분류 III-IV, 부록 B 참조)
  • 문서화된 심근병증
  • 선천성 긴 QT 증후군
• 아베마시클립의 흡수를 현저하게 변화시킬 수 있는 위장관(GI) 기능 장애 또는 위장관 질환(예: 궤양성 질환, 조절되지 않는 구역, 구토, 설사, 흡수장애 증후군 또는 광범위한 소장 절제술). 해결되지 않은 설사 ≥ CTCAE 등급 2인 참가자는 이전에 표시된 대로 제외됩니다.
• 연구 약물을 시작하기 ≤ 2주 전에 주요 전신 수술을 받았거나 이러한 요법의 부작용에서 회복되지 않은 참가자.
• 임신 중이거나 모유 수유 중인 참가자.
• 연구 약물 시작 후 12개월 이내에 출혈 위험을 증가시키는 알려진 응고병증 병력 또는 임상적으로 유의한 출혈 병력이 있는 참가자.