En studie av Abemaciclib vid återkommande glioblastom

Inklusionskriterier:

• Deltagare måste kunna förstå och vilja underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Deltagarna måste kunna hålla sig till doserings- och besöksscheman och samtycka till att registrera medicineringstider exakt och konsekvent i en daglig dagbok.
• Deltagare måste vara minst 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
• Deltagare måste ha en Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60
• Deltagarna måste kunna svälja kapslar/tabletter
• Deltagare med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerheten eller effekten av prövningen är berättigade.

Sjukdomens art och behandlingshistoria

• Deltagarna måste genomgå central patologigranskning för att histologiskt bekräfta diagnosen glioblastom, IDH-vildtyp; glioblastomvarianter; eller astrocytom, IDH-mutant, WHO grad 4 (1 ofärgade objektglas eller 1 H&E objektglas måste lämnas in till och granskas av en patolog vid DFCI Coordinating Center innan deltagaren registreras för central patologigranskning).
• För att vara berättigade till studien måste alla deltagare (kohort 1 och 2) tillhandahålla genomisk profileringsdata från analyser utförda i ett CLIA-certifierat labb. En sekvenseringsbaserad analys krävs och måste inkludera rapportering av RB1-genen i explicita termer i rapporten. Endast sekvensanalyser som inkluderar täckning av alla exoner av RB1-genen kan användas (oftast kallad en riktad exomanalys; t.ex. Oncopanel, Impact, FoundationOne). Dessutom måste patienter lämna en rapport om kopiabedömning som rapporterar status för RB1. Rapporteringen kan komma från en kopiearray (helst Oncoscan SNP-array eller Agilent array CGH) eller kan också vara från en sekvensanalys om kopieringsstatus uttryckligen tillhandahålls med kvantitativ information om statusen för relevanta gener. Specifikt bör rapporteringen tillhandahålla följande information med avseende på relevanta biomarkörer som krävs för registrering till studien enligt listan nedan.

• Resultat från genomisk profilering måste skickas till DFCI Coordinating Center innan deltagaren registreras för central patologigranskning.

  • Inaktivering av CDKN2A/B eller C i tumören genom homozygot deletion (bevis för förlust av mer än enstaka kopior för någon av generna som definieras som array CGH/SNP log2 ratio på <0,3 av array CGH; eller från sekvenseringsdata med tillräcklig täckning för utvärdering ). Omarrangemang/bevis eller intragena avbrott genom kopierings- eller sekvensanalys kommer också att anses vara kvalificerade för studier (valfri kopiastatus).
  • ELLER
  • CDK4 eller CDK6 högnivåförstärkning. (Amplikonstorleken måste vara <10Mb och förstärkningens storlek måste vara log2-förhållande >1,5 eller uppskattas till >10 kopior).
  • OCH
  • Validering av vildtyps RB-status (ingen radering/förluster mer än en kopia genom kopianummer eller sekvenseringsdata, och/eller inga inaktiverande mutationer genom sekvensering).
• Deltagarna måste vara vid första återfall av GBM. Återfall definieras som progression efter initial behandling (dvs. strålning+/- cellgift om det användes som initial behandling). Avsikten är därför att patienter inte haft mer än 1 tidigare behandling (initial behandling). Om patienten genomgått en kirurgisk resektion för recidiverande sjukdom och ingen anti-cancerbehandling inletts på upp till 12 veckor, och patienten genomgår ytterligare en kirurgisk resektion, anses detta utgöra 1 skov.

• Deltagarna måste ha visat otvetydiga bevis för tumörprogression genom MRT eller CT-skanning.

  • För Cohort 2-personer, CT eller MRT inom 14 dagar före studieregistrering. För kohort 2 måste kortikosteroiddosen vara stabil eller minska i minst 5 dagar före skanningen. Om steroider tillsätts eller steroiddosen ökas mellan datumet för screening-MRT eller CT-skanning och behandlingens början, krävs en ny baslinje-MRT eller CT.
  • För försökspersoner i kohort 1 bör CT eller MRT helst utföras inom 14 dagar före studieregistreringen, men eftersom screening MRT för denna delmängd av försökspersoner inte kommer att användas för utvärdering av svar, är det acceptabelt att denna MRT/CT har varit utförs mer än 14 dagar före registreringen om det är oundvikligt. Dessutom, av samma anledning, kräver fluktuationer i kortikosteroiddos runt denna MRT inte upprepad skanning så länge det finns dokumenterade otvetydiga bevis på tumörprogression tillgängliga.
  • För försökspersoner i kohort 1 måste det finnas > 2 cm2 förstärkande vävnad tillgänglig för resektion och inlämning för studiekorrelativ som fastställts av det lokala behandlingsteamet.
• Bekräftelse på tillgänglighet av tillräckligt med vävnad från en tidigare operation för korrelativa studier krävs före inskrivning; dessa prover måste skickas till DFCI Coordinating Center inom 60 dagar efter registrering. Kohort 1-deltagare måste ha tillräckligt med FFPE-vävnad från alla operationer. Deltagarna i kohort 2 måste ha vävnad från biopsi eller resektion från den senaste återfallsoperationen.

• Följande mängd arkiverad vävnad krävs:

  • 20 ofärgade formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) sektioner (standard 4-5 mikrometer tjocklek)
  • OBS: om ovannämnda vävnad inte är tillgänglig från den senaste operationen som avslöjar GBM, kan deltagarna registreras med vävnad tillgänglig från alla tidigare operationer som avslöjar GBM med framtida godkännande från den övergripande PI.
• Ett intervall på minst 12 veckor från avslutad strålbehandling till start av studieläkemedlet såvida det inte finns ett nytt område av förstärkning som överensstämmer med återkommande tumör utanför strålningsfältet (definierat som regionen utanför högdosregionen eller 80 % isodoslinjen ) eller det finns en otvetydig histologisk bekräftelse på tumörprogression.
• Deltagarna måste ha återhämtat sig till grad 0 eller 1 eller före behandlingens baslinje från kliniskt signifikanta toxiska effekter av tidigare behandling (inklusive men inte begränsat till undantag av alopeci, laboratorievärden listade enligt inklusionskriterier och lymfopeni som är vanlig efter behandling med temozolomid).

• Från den beräknade starten av schemalagd studiebehandling måste följande tidsperioder ha förflutit:

  • 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) från något undersökningsmedel;
  • 4 veckor från cytotoxisk behandling (förutom 23 dagar för temozolomid; 6 veckor från nitrosoureas);
  • 4 veckor från antikroppar;
  • 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) från andra antitumörbehandlingar.
  • 2 dagar från Novo-TTF
• Deltagare med tidigare behandling som inkluderade interstitiell brachyterapi eller stereotaktisk strålkirurgi måste ha bekräftelse på progressiv sjukdom baserat på nukleär avbildning, MR-spektroskopi, perfusionsavbildning eller histopatologi.

• Deltagare som nyligen genomgått resektion eller öppen biopsi eller stereotaktisk biopsi av återkommande eller progressiv tumör kommer att vara berättigade till Cohort 2 så länge följande villkor gäller:

  • De har återhämtat sig från effekterna av operationen.
  • Återstående sjukdom efter resektion av återkommande tumör är inte obligatoriskt för behörighet. För att på bästa sätt bedöma omfattningen av kvarvarande sjukdom postoperativt, bör en MR- eller CT-skanning helst ha utförts senast 96 timmar efter operationen, eller minst 28 dagar efter operationen, men skanningar som utförs utanför detta fönster anses vara acceptabla om inget alternativ finns tillgängligt. I båda fallen måste baslinje/screening-MRT utföras inom 14 dagar före registrering. Om deltagaren tar kortikosteroider måste dosen vara stabil eller minska i minst 5 dagar före skanningen. Om steroider tillsätts eller steroiddosen ökas mellan datumet för screening-MRT eller CT-skanning och behandlingens början, krävs en ny baslinje-MRT eller CT.

Kliniska laborationer - utförs inom 14 dagar före registrering

• Hematologi:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x K/µL
  • Trombocytantal ≥ 100 x K/µL
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL

• Biokemi:

  • Totalt serumkalcium (korrigerat för serumalbumin vid behov) eller joniserat kalcium inom institutionens normala intervall.
  • Magnesium inom institutionens normala intervall.
  • AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤ 3,0 x institutionens ULN
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionens ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionens ULN eller beräknat 24-timmars kreatininclearance ≥ 50 mL/min
  • Serumamylas ≤ 1,5 x institutionens ULN
  • Serumlipas ≤ 1,5 x institutionens ULN

• Koagulationsstudier:

  • INR < 2,0
  • PTT ≤ institutionens ULN, såvida du inte får terapeutiskt lågmolekylärt heparin eller orala faktor Xa-hämmare Graviditet och reproduktion
• Effekterna av abemaciclib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder (WOCBP) gå med på att använda en medicinskt godkänd preventivmetod under behandlingsperioden och i 3 månader efter den sista dosen av abemaciclib. Män måste gå med på att använda en tillförlitlig preventivmetod och att inte donera spermier under studien och i minst 3 månader efter den sista dosen av abemaciclib. Preventivmedelsmetoder kan inkludera en intrauterin enhet [IUD] eller barriärmetod. Om kondom används som barriärmetod bör ett spermiedödande medel tillsättas som ett dubbelt barriärskydd.
• OBS: Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t.ex. lämplig ålder, historia av vasomotoriska symtom) eller sex månaders spontan amenorré med serum FSH-nivåer > 40 mIU/ml och östradiol < 20 pg/ml eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) för minst sex veckor sedan. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före den första dosen av abemaciclib.

Exklusions kriterier:

Patologi

• Tidigare bevis på 1p/19q samradering.
• IDH1/2-mutation i någon tidigare biopsi.

Tidigare terapier

• Deltagare som tidigare fått behandling med en CDK4/6-hämmare.
• Deltagare som har fått anti-VEGF-riktade medel (t.ex. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL184, sunitinib etc).

Samtidig medicinering

• Deltagare som tar ett enzyminducerande antiepileptiskt läkemedel (EIAED): fenobarbital, fenytoin, fosfenytoin, primidon, karbamazepin, oxkarbazepin, eslikarbazepin, rufinamid och felbamat. Deltagarna måste vara avstängda med EIAED i minst 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjas. En lista över EIAED och andra inducerare av CYP3A4 finns.
• Deltagare som tar ett läkemedel som är känt för att vara en stark hämmare eller inducerare av isoenzym CYP3A. Deltagaren måste vara borta från CYP3A-hämmare och inducerare i minst 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjas. OBS: deltagarna måste undvika konsumtion av Sevilla apelsiner (och juice), grapefrukt eller grapefruktjuice, grapefrukthybrider, pummelos och exotiska citrusfrukter från 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet och under hela studiens behandlingsperiod på grund av potentiell CYP3A4-interaktion .
• Deltagare som får andra undersökningsmedel.
• Nuvarande användning av växtbaserade preparat/läkemedel, inklusive men inte begränsat till: johannesört, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sågpalmetto, ginseng. Deltagarna bör sluta använda dessa växtbaserade läkemedel 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet.
• Nuvarande användning av warfarinnatrium eller något annat antikoagulant av kumadinderivat. Deltagarna måste vara av med antikoagulantia från Coumadin-derivat i minst 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas. Heparin med låg molekylvikt är tillåtet.
• Kräver behandling med högdos systemiska kortikosteroider definierade som dexametason > 4 mg/dag eller bioekvivalent under minst 3 dagar i följd inom 2 veckor efter registrering.

Andra sjukdomar

• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som abemaciclib.
• Anamnes med intratumoral eller peritumoral blödning om den bedömde signifikant av den behandlande utredaren. Om det finns frågor bör den behandlande utredaren kontakta studien Overall P.I., Eudocia Quant Lee, MD, på 617-632-2166 eller eqlee@partners.org.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsad till pågående eller aktiv infektion, kronisk leversjukdom (t.ex. skrumplever, hepatit), kronisk njursjukdom, pankreatit, kronisk lungsjukdom eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven. Försökspersonerna måste vara fria från alla kliniskt relevanta sjukdomar (andra än gliom) som enligt den behandlande utredarens åsikt skulle störa genomförandet av studien eller studieutvärderingarna.
• Deltagaren har en aktiv systemisk svamp- och/eller känd virusinfektion (till exempel antikroppar mot humant immunbristvirus, ytantigen för hepatit B eller antikroppar mot hepatit C).
• Deltagare med diarré ≥ CTCAE grad 2

• Deltagaren har aktiv hjärtsjukdom inklusive något av följande:

  • Angina pectoris som kräver användning av anti-anginal mediciner
  • Ventrikulära arytmier förutom benigna prematura kammarkontraktioner
  • Supraventrikulära och nodala arytmier som kräver pacemaker eller inte kontrolleras med medicin
  • Överledningsstörning som kräver pacemaker
  • Valvulär sjukdom med dokumentkompromettering av hjärtfunktionen
  • Symtomatisk perikardit

• Deltagaren har en historia av hjärtdysfunktion inklusive något av följande:

  • Hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna före start av studieläkemedlet, dokument av ihållande förhöjda hjärtenzymer eller ihållande regionala väggavvikelser vid bedömning av LVEF-funktion
  • Historik med dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionsklassificering III-IV, se bilaga B)
  • Dokumenterad kardiomyopati
  • Medfödd långt QT-syndrom
• Försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av abemaciclib (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller omfattande tunntarmsresektion). Deltagare med olöst diarré ≥ CTCAE grad 2 kommer att exkluderas som tidigare indikerat.
• Deltagare som har genomgått större systemisk kirurgi ≤ 2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling.
• Deltagare som är gravida eller ammar.
• Deltagare med tidigare känd koagulopati som ökar risken för blödning eller en historia av kliniskt signifikanta blödningar inom 12 månader efter start av studieläkemedlet.