Исследование абемациклиба при рецидивирующей глиобластоме

Критерии включения:

• Участники должны быть в состоянии понять и быть готовыми подписать письменный документ информированного согласия.
• Участники должны быть в состоянии придерживаться графиков дозирования и посещений, а также согласиться точно и последовательно записывать время приема лекарств в ежедневном дневнике.
• Участникам должно быть не менее 18 лет на день подписания информированного согласия.
• Участники должны иметь статус Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60.
• Участники должны уметь глотать капсулы/таблетки.
• Участники с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на безопасность или эффективность исследования, имеют право на участие.

Характер заболевания и история лечения

• Участники должны пройти центральное патологическое обследование, чтобы гистологически подтвердить диагноз глиобластомы, IDH-дикого типа; варианты глиобластомы; или астроцитома, IDH-мутантная, степень 4 по ВОЗ (1 неокрашенный слайд или 1 препарат H&E должны быть представлены патологоанатому в Координационном центре DFCI и рассмотрены им до включения участника в центральный патоморфологический обзор).
• Чтобы иметь право на участие в исследовании, все участники (когорта 1 и 2) должны предоставить данные геномного профилирования, полученные в результате анализов, проведенных в лаборатории, сертифицированной CLIA. Требуется анализ на основе секвенирования, который должен включать отчет о гене RB1 в явных терминах в отчете. Можно использовать только те анализы секвенирования, которые охватывают все экзоны гена RB1 (наиболее часто называемый целевым экзомным анализом; например, Онкопанель, Импакт, FoundationOne). Кроме того, пациенты должны предоставить отчет об оценке копии, в котором сообщается о статусе RB1. Отчетность может быть получена из массива копий (в идеале — массива SNP Oncoscan или массива CGH Agilent) или также может быть получена из анализа секвенирования, если статус копирования явно указан с количественной информацией о статусе соответствующих генов. В частности, отчет должен содержать следующую информацию в отношении соответствующих биомаркеров, необходимых для включения в исследование, как указано ниже.

• Результаты геномного профилирования должны быть отправлены в Координационный центр DFCI до регистрации участника для центральной проверки патологии.

  • Инактивация CDKN2A/B или C в опухоли путем гомозиготной делеции (доказательства потери более чем одной копии для любого из генов, определяемых как соотношение log2 массива CGH/SNP <0,3 по массиву CGH; или из данных секвенирования с достаточным охватом для оценки ). Реаранжировка/доказательства или внутригенные разрывы с помощью анализа копирования или секвенирования также будут считаться подходящими для исследования (любой статус копии).
  • ИЛИ ЖЕ
  • Усиление высокого уровня CDK4 или CDK6. (Размер ампликона должен быть <10 Мб, а величина прироста должна быть логарифмом 2 >1,5 или оцениваться как >10 копий).
  • И
  • Подтверждение статуса RB дикого типа (отсутствие делеций/потерь более чем одной копии по количеству копий или данных секвенирования и/или отсутствие инактивирующих мутаций при секвенировании).
• Участники должны быть при первом рецидиве ГБМ. Рецидив определяется как прогрессирование после начальной терапии (т.е. облучение +/- химиотерапия, если она использовалась в качестве начальной терапии). Таким образом, цель состоит в том, чтобы пациенты прошли не более 1 предшествующей терапии (начальное лечение). Если пациенту была проведена хирургическая резекция по поводу рецидива заболевания и не проводилась противораковая терапия в течение 12 недель, а пациент подвергается еще одной хирургической резекции, это считается 1 рецидивом.

• Участники должны были показать недвусмысленные доказательства прогрессирования опухоли с помощью МРТ или КТ.

  • Для субъектов когорты 2 — КТ или МРТ в течение 14 дней до регистрации в исследовании. Для когорты 2 доза кортикостероидов должна быть стабильной или снижаться в течение как минимум 5 дней до сканирования. Если добавляются стероиды или увеличивается доза стероидов между датой скрининговой МРТ или КТ и началом лечения, требуется новая исходная МРТ или КТ.
  • Для субъектов группы 1 КТ или МРТ в идеале должны быть выполнены в течение 14 дней до регистрации в исследовании, но поскольку скрининговая МРТ для этой подгруппы субъектов не будет использоваться для оценки ответа, допустимо, чтобы эта МРТ/КТ была осуществляется более чем за 14 дней до регистрации, если это неизбежно. Кроме того, по той же причине колебания дозы кортикостероидов вокруг этой МРТ не требуют повторного сканирования, если имеются документированные недвусмысленные доказательства прогрессирования опухоли.
  • Для субъектов когорты 1 должно быть > 2 см2 усиливающей ткани, доступной для резекции и представления для коррелятов исследования, как это определено местной лечащей командой.
• До зачисления требуется подтверждение наличия достаточного количества ткани от предыдущей операции для корреляционных исследований; эти образцы должны быть отправлены в Координационный центр DFCI в течение 60 дней после регистрации. Участники когорты 1 должны иметь достаточное количество ткани FFPE после любой операции. Участники когорты 2 должны иметь ткань, полученную в результате биопсии или резекции после последней повторной операции.

• Требуется следующее количество архивируемой ткани:

  • 20 неокрашенных фиксированных формалином срезов, залитых парафином (FFPE) (стандартная толщина 4-5 микрометров)
  • ПРИМЕЧАНИЕ: если вышеупомянутая ткань недоступна после самой последней операции, выявляющей ГБМ, участники могут быть зачислены с тканью, доступной из любой предыдущей операции, выявляющей ГБМ, с предполагаемым одобрением от общего PI.
• Интервал не менее 12 недель с момента завершения лучевой терапии до начала приема исследуемого препарата, если не появляется новая область усиления, соответствующая рецидиву опухоли за пределами поля облучения (определяемая как область за пределами области высокой дозы или линии 80% изодозы). ) или имеется однозначное гистологическое подтверждение опухолевой прогрессии.
• Участники должны восстановиться до степени 0 или 1 или исходного уровня до лечения от клинически значимых токсических эффектов предшествующей терапии (включая, помимо прочего, исключения алопеции, лабораторные показатели, указанные в соответствии с критериями включения, и лимфопению, которая часто встречается после терапии темозоломидом).

• С предполагаемого начала запланированного исследуемого лечения должны пройти следующие периоды времени:

  • 4 недели или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) от любого исследуемого агента;
  • 4 недели от цитотоксической терапии (кроме 23 дней для темозоломида; 6 недель для нитрозомочевины);
  • 4 недели от антител;
  • 4 недели или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) от других противоопухолевых препаратов.
  • 2 дня от Ново-ТТФ
• Участники с предшествующей терапией, которая включала интерстициальную брахитерапию или стереотаксическую радиохирургию, должны иметь подтверждение прогрессирующего заболевания на основании ядерной визуализации, МР-спектроскопии, визуализации перфузии или гистопатологии.

• Участники, перенесшие недавнюю резекцию или открытую биопсию или стереотаксическую биопсию рецидивирующей или прогрессирующей опухоли, будут иметь право на участие в когорте 2, если применяются следующие условия:

  • Они оправились от последствий операции.
  • Остаточное заболевание после резекции рецидивирующей опухоли не является обязательным условием для включения в исследование. Для наилучшей оценки степени остаточного заболевания после операции МРТ или КТ в идеале должны быть выполнены не позднее, чем через 96 часов после операции или по крайней мере через 28 дней после операции, но сканирование, выполненное за пределами этого окна, считается приемлемым, если альтернативы нет. В любом случае исходная/скрининговая МРТ должна быть выполнена в течение 14 дней до регистрации. Если участник принимает кортикостероиды, доза должна быть стабильной или снижаться в течение как минимум 5 дней до сканирования. Если добавляются стероиды или увеличивается доза стероидов между датой скрининговой МРТ или КТ и началом лечения, требуется новая исходная МРТ или КТ.

Клинические лаборатории - выполняются в течение 14 дней до регистрации

• Гематология:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 x K/мкл
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 x K/мкл
  • Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл

• Биохимия:

  • Общий кальций в сыворотке (с поправкой на альбумин в сыворотке при необходимости) или ионизированный кальций в пределах нормы учреждения.
  • Магний в пределах нормы учреждения.
  • AST (SGOT) и ALT (SGPT) ≤ 3,0 x ULN учреждения
  • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН учреждения
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН учреждения или рассчитанный 24-часовой клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин
  • Амилаза сыворотки ≤ 1,5 x ВГН учреждения
  • Липаза сыворотки ≤ 1,5 x ВГН учреждения

• Коагуляционные исследования:

  • МНО < 2,0
  • АЧТВ ≤ ВГН учреждения, за исключением случаев, когда пациент получает терапевтический низкомолекулярный гепарин или пероральные ингибиторы фактора Ха. Беременность и репродукция
• Влияние абемациклиба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста (WOCBP) должны дать согласие на использование одобренного с медицинской точки зрения метода контрацепции в течение периода лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы абемациклиба. Мужчины должны согласиться использовать надежный метод контроля над рождаемостью и не сдавать сперму во время исследования и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы абемациклиба. Методы контрацепции могут включать внутриматочную спираль [ВМС] или барьерный метод. Если в качестве барьерного метода используются презервативы, следует добавить спермицид в качестве двойной барьерной защиты.
• ПРИМЕЧАНИЕ: Женщины считаются находящимися в постменопаузе и неспособными к деторождению, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или шесть месяцев спонтанной аменореи с сывороткой. Уровень ФСГ > 40 мМЕ/мл и эстрадиол < 20 пг/мл или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
• У женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до введения первой дозы абемациклиба.

Критерий исключения:

Патология

• Предшествующие доказательства коделеции 1p/19q.
• Мутация IDH1/2 в любой предшествующей биопсии.

Предыдущие методы лечения

• Участники, ранее получавшие лечение ингибитором CDK4/6.
• Участники, получившие таргетные агенты против VEGF (например, бевацизумаб, седираниб, афлиберцепт, вандетаниб, XL184, сунитиниб и др.).

Сопутствующие лекарства

• Участники, принимающие фермент-индуцирующий противоэпилептический препарат (EIAED): фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон, карбамазепин, окскарбазепин, эсликарбазепин, руфинамид и фелбамат. Участники должны отказаться от любых EIAED как минимум за 14 дней до начала приема исследуемого препарата. Список EIAED и других индукторов CYP3A4 можно найти здесь.
• Участники, принимающие препарат, известный как сильный ингибитор или индуктор изофермента CYP3A. Участник должен отказаться от ингибиторов и индукторов CYP3A не менее чем за 14 дней до начала приема исследуемого препарата. ПРИМЕЧАНИЕ: участники должны избегать употребления севильских апельсинов (и сока), грейпфрутов или грейпфрутового сока, гибридов грейпфрутов, помело и экзотических цитрусовых за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата и в течение всего периода исследуемого лечения из-за потенциального взаимодействия с CYP3A4. .
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Текущее использование растительных препаратов / лекарств, включая, помимо прочего: зверобой, кава, эфедра (ма хуанг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто, женьшень. Участники должны прекратить использование этих растительных препаратов за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Текущее использование варфарина натрия или любого другого антикоагулянта, производного кумадина. Участники должны отказаться от антикоагулянтов, производных кумадина, по крайней мере, за 7 дней до начала приема исследуемого препарата. Разрешен низкомолекулярный гепарин.
• Требуется лечение высокими дозами системных кортикостероидов, определяемых как дексаметазон > 4 мг/день или биоэквивалент, в течение как минимум 3 дней подряд в течение 2 недель после регистрации.

Другие болезни

• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными абемациклибу по химическому или биологическому составу.
• Внутриопухолевые или перитуморальные кровоизлияния в анамнезе, если лечащий врач сочтет их значительными. Если есть вопросы, лечащий исследователь должен связаться с исследователем, Полным ИП, Юдокией Куант Ли, доктором медицины, по телефону 617-632-2166 или по электронной почте eqlee@partners.org.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, хроническое заболевание печени (например, цирроз, гепатит), хроническое заболевание почек, панкреатит, хроническое заболевание легких или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования. Субъекты не должны иметь каких-либо клинически значимых заболеваний (кроме глиомы), которые, по мнению лечащего исследователя, могут помешать проведению исследования или оценке исследования.
• У участника имеется активная системная грибковая и/или известная вирусная инфекция (например, антитела к вирусу иммунодефицита человека, поверхностный антиген гепатита В или антитела к гепатиту С).
• Участники с диареей ≥ CTCAE степени 2

• У участника есть активное сердечное заболевание, включая любое из следующего:

  • Стенокардия, требующая применения антиангинальных препаратов
  • Желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
  • Наджелудочковые и узловые аритмии, требующие кардиостимулятора или не контролируемые медикаментами.
  • Нарушение проводимости, требующее кардиостимулятора
  • Клапанная болезнь с документальным нарушением сердечной функции
  • Симптоматический перикардит

• У участника в анамнезе сердечная дисфункция, включая любое из следующего:

  • Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата, подтвержденный стойким повышением уровня сердечных ферментов или стойкими регионарными аномалиями стенки при оценке функции ФВ ЛЖ.
  • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, см. Приложение B)
  • Документально подтвержденная кардиомиопатия
  • Врожденный синдром удлиненного интервала QT
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание абемациклиба (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или обширная резекция тонкой кишки). Участники с неразрешенной диареей ≥ 2 степени CTCAE будут исключены, как указано ранее.
• Участники, перенесшие серьезную системную операцию ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии.
• Участники, которые беременны или кормят грудью.
• Участники с известной коагулопатией в анамнезе, повышающей риск кровотечения, или клинически значимым кровотечением в анамнезе в течение 12 месяцев после начала приема исследуемого препарата.