Abemaciclib-tutkimus toistuvassa glioblastoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujien on voitava ymmärtää kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ja olla halukkaita allekirjoittamaan.
• Osallistujien tulee pystyä noudattamaan annostus- ja käyntiaikatauluja ja suostumaan kirjaamaan lääkitysajat tarkasti ja johdonmukaisesti päivittäiseen päiväkirjaan.
• Osallistujien tulee olla vähintään 18-vuotiaita tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
• Osallistujilla on oltava Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60
• Osallistujien on kyettävä nielemään kapselit/tabletit
• Osallistujat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimuksen turvallisuuteen tai tehokkuuteen, ovat kelpoisia.

Sairauden luonne ja hoitohistoria

• Osallistujien on läpäistävä keskuspatologinen tarkastelu glioblastooman, IDH-villityypin, diagnoosin vahvistamiseksi histologisesti; glioblastoomavariantit; tai astrosytooma, IDH-mutantti, WHO:n luokka 4 (1 värjäämätön objektilasi tai 1 H&E-levy on toimitettava patologille DFCI-koordinointikeskuksessa ja hänen on tarkastettava se ennen osallistujan rekisteröintiä keskuspatologian tarkastukseen).
• Voidakseen osallistua tutkimukseen kaikkien osallistujien (kohortti 1 ja 2) on toimitettava genomiprofiilitiedot CLIA-sertifioidussa laboratoriossa tehdyistä määrityksistä. Sekvensointiin perustuva määritys vaaditaan, ja sen on sisällettävä RB1-geenin raportointi selkeästi raportissa. Vain sekvensointimäärityksiä, jotka sisältävät RB1-geenin kaikkien eksonien peiton, voidaan käyttää (jota kutsutaan yleisimmin kohdistetuksi eksomimääritykseksi; esim. Oncopanel, Impact, FoundationOne). Lisäksi potilaiden on toimitettava kopioarvioinnin raportti, joka kertoo RB1:n tilasta. Raportointi voi olla peräisin kopiotaulukosta (ihanteellisesti Oncoscan SNP array tai Agilent array CGH) tai se voi olla myös sekvensointimäärityksestä, jos kopion tila on nimenomaisesti toimitettu kvantitatiivisella tiedolla relevanttien geenien tilasta. Erityisesti raportin tulee sisältää seuraavat tiedot merkityksellisistä biomarkkereista, jotka vaaditaan tutkimukseen ilmoittautumiseksi, kuten alla on lueteltu.

• Genomisen profiloinnin tulokset on lähetettävä DFCI-koordinointikeskukseen ennen osallistujan rekisteröintiä keskuspatologian tarkastukseen.

  • CDKN2A/B:n tai C:n inaktivointi kasvaimessa homotsygoottisella deleetiolla (todisteet useamman kuin yhden kopion häviämisestä mille tahansa geenille, joka on määritelty CGH/SNP-log2-suhteeksi <0,3 ryhmässä CGH; tai sekvensointitiedoista, jotka kattavat riittävästi arviointia varten ). Myös kopio- tai sekvensointimäärityksen aiheuttamat uudelleenjärjestelyt/todisteet tai intrageeniset katkokset katsotaan kelvollisiksi tutkimukseen (mikä tahansa kopion tila).
  • TAI
  • CDK4 tai CDK6 korkean tason vahvistus. (Amplikonin koon on oltava <10 Mb ja vahvistuksen suuruuden on oltava log2-suhde >1,5 tai arvioitu olevan >10 kopiota).
  • JA
  • Villityypin RB-statuksen validointi (ei poistoa/häviää enemmän kuin yksi kopio kopionumeron tai sekvensointitietojen perusteella ja/tai ei inaktivoivia mutaatioita sekvensoimalla).
• Osallistujien on oltava GBM:n ensimmäisellä uusiutumisella. Relapsi määritellään etenemiseksi alkuhoidon jälkeen (esim. säteily+/- kemohoito, jos sitä käytettiin alkuhoitona). Tarkoituksena on siksi, että potilaat eivät saa enempää kuin yksi aikaisempi hoito (alkuhoito). Jos potilaalle tehtiin kirurginen resektio uusiutuneen taudin vuoksi, eikä syöpähoitoa ole aloitettu 12 viikkoon ja potilaalle tehdään toinen leikkausleikkaus, tämän katsotaan muodostavan yhden uusiutumisen.

• Osallistujien on täytynyt osoittaa yksiselitteisiä todisteita kasvaimen etenemisestä MRI- tai CT-skannauksella.

  • Kohortin 2 koehenkilöille CT tai MRI 14 päivän sisällä ennen tutkimukseen rekisteröitymistä. Kohortissa 2 kortikosteroidiannoksen on oltava vakaa tai laskeva vähintään 5 päivää ennen skannausta. Jos steroideja lisätään tai steroidiannosta nostetaan seulonta-MRI- tai TT-tutkimuksen päivämäärän ja hoidon alkamisen välillä, tarvitaan uusi lähtötason magneettikuvaus tai TT.
  • Kohortin 1 koehenkilöille TT tai MRI tulisi mieluiten tehdä 14 päivän sisällä ennen tutkimukseen rekisteröintiä, mutta koska tämän koehenkilöiden alaryhmän seulonta-MRI:tä ei käytetä vasteen arvioimiseen, on hyväksyttävää, että tämä MRI/CT on tehty suoritettu yli 14 päivää ennen rekisteröintiä, jos se on väistämätöntä. Lisäksi tästä samasta syystä kortikosteroidiannoksen vaihtelu tämän MRI:n ympärillä ei edellytä toistuvaa skannausta niin kauan kuin on olemassa dokumentoitua yksiselitteistä näyttöä kasvaimen etenemisestä.
  • Kohortin 1 koehenkilöillä on oltava käytettävissä > 2 cm2 parantavaa kudosta resektiota ja tutkimuskorrelatiivien lähettämistä varten paikallisen hoitoryhmän määrittämänä.
• Ennen ilmoittautumista on vahvistettava riittävän kudoksen saatavuus aikaisemmasta leikkauksesta korrelatiivisia tutkimuksia varten; nämä näytteet on lähetettävä DFCI-koordinointikeskukseen 60 päivän kuluessa rekisteröinnistä. Kohortin 1 osallistujilla on oltava riittävästi FFPE-kudosta kaikista leikkauksista. Kohortin 2 osallistujilla on oltava viimeisimmän uusiutuvan leikkauksen biopsiasta tai resektiosta saatu kudos.

• Tarvitaan seuraava määrä arkistoitua kudosta:

  • 20 värjäämätöntä formaliinikiinteää parafiinia (FFPE) (vakiopaksuus 4-5 mikrometriä)
  • HUOMAUTUS: jos edellä mainittua kudosta ei ole saatavilla viimeisimmästä GBM:n paljastaneesta leikkauksesta, osallistujat voidaan ottaa mukaan kudosta, joka on saatavilla mistä tahansa aikaisemmasta leikkauksesta, joka paljastaa GBM-taudin, jos yleisen PI:n lupa.
• Vähintään 12 viikon tauko sädehoidon päättymisestä tutkimuslääkkeen aloittamiseen, ellei säteilykentän ulkopuolella esiinny uutta vahvistumisaluetta, joka on sopusoinnussa toistuvan kasvaimen kanssa (määritelty alueeksi suuren annoksen alueen tai 80 % isodoosilinjan ulkopuolella) ) tai kasvaimen etenemisestä on yksiselitteinen histologinen vahvistus.
• Osallistujien on oltava toipuneet asteelle 0 tai 1 tai hoitoa edeltävälle lähtötasolle aiemman hoidon kliinisesti merkittävistä toksisista vaikutuksista (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, poikkeukset, kaljuuntuminen, laboratorioarvot, jotka on lueteltu sisällyttämiskriteerien mukaan, ja lymfopenia, joka on yleinen temotsolomidihoidon jälkeen).

• Suunnitellun tutkimushoidon ennakoidusta alkamisesta seuraavien ajanjaksojen on oltava kuluneet:

  • 4 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) mistä tahansa tutkimusaineesta;
  • 4 viikkoa sytotoksisesta hoidosta (paitsi 23 päivää temotsolomidia varten; 6 viikkoa nitrosoureoista);
  • 4 viikkoa vasta-aineista;
  • 4 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) muista kasvainhoitoista.
  • 2 päivää Novo-TTF:stä
• Osallistujilla, jotka ovat saaneet aikaisempaa interstitiaalista brakyterapiaa tai stereotaktista radiokirurgiaa sisältävää hoitoa, on oltava vahvistus etenevästä taudista ydinkuvauksen, MR-spektroskopian, perfuusiokuvauksen tai histopatologian perusteella.

• Osallistujat, joille on äskettäin tehty uusiutuvan tai progressiivisen kasvaimen resektio tai avoin biopsia tai stereotaktinen biopsia, ovat oikeutettuja kohorttiin 2 niin kauan kuin seuraavat ehdot täyttyvät:

  • He ovat toipuneet leikkauksen vaikutuksista.
  • Toistuvan kasvaimen resektion jälkeinen jäännössairaus ei ole kelpoisuusvaatimus. Leikkauksen jälkeisen jäännössairauden laajuuden arvioimiseksi parhaalla mahdollisella tavalla MRI- tai CT-skannaus olisi pitänyt tehdä viimeistään 96 tuntia leikkauksen jälkeen tai vähintään 28 päivää leikkauksen jälkeen, mutta tämän ikkunan ulkopuolella tehdyt skannaukset katsotaan hyväksyttäviksi, jos vaihtoehtoa ei ole saatavilla. Kummassakin tapauksessa lähtötilanne/seulonta-MRI on tehtävä 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä. Jos osallistuja käyttää kortikosteroideja, annoksen on oltava vakaa tai laskeva vähintään 5 päivää ennen skannausta. Jos steroideja lisätään tai steroidiannosta nostetaan seulonta-MRI- tai TT-tutkimuksen päivämäärän ja hoidon alkamisen välillä, tarvitaan uusi lähtötason magneettikuvaus tai TT.

Kliiniset laboratoriot - suoritetaan 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä

• Hematologia:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x K/µL
  • Verihiutalemäärä ≥ 100 x K/µL
  • Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl

• Biokemia:

  • Seerumin kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiinilla tarpeen mukaan) tai ionisoitu kalsium laitoksen normaalialueella.
  • Magnesium laitoksen normaalin rajoissa.
  • AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 3,0 x laitoksen ULN
  • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x laitoksen ULN
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x laitoksen ULN tai laskettu 24 tunnin kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min
  • Seerumin amylaasi ≤ 1,5 x laitoksen ULN
  • Seerumin lipaasi ≤ 1,5 x laitoksen ULN

• Koagulaatiotutkimukset:

  • INR < 2,0
  • PTT ≤ laitoksen ULN, ellei saa terapeuttista pienimolekyylipainoista hepariinia tai oraalista Xa-tekijän estäjää. Raskaus ja lisääntyminen
• Abemasiclibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen abemasiklib-annoksen jälkeen. Miesten on suostuttava käyttämään luotettavaa ehkäisymenetelmää ja olemaan luovuttamatta siittiöitä tutkimuksen aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen abemaciclib-annoksen jälkeen. Ehkäisymenetelmät voivat sisältää kohdunsisäisen laitteen [IUD] tai estemenetelmän. Jos kondomia käytetään suojamenetelmänä, spermisidiä tulee lisätä kaksoissuojana.
• HUOMAUTUS: Naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia eikä heillä ole hedelmällistä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita historiassa) tai kuusi kuukautta spontaani amenorrea seerumin kanssa FSH-tasot > 40 mIU/ml ja estradioli < 20 pg/ml tai niille on tehty kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällistä.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten seerumin raskaustestin on oltava negatiivinen 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä abemasiklib-annosta.

Poissulkemiskriteerit:

Patologia

• Aiempi todiste 1p/19q:n yhteisdeleetiosta.
• IDH1/2-mutaatio missä tahansa aikaisemmassa biopsiassa.

Aiemmat terapiat

• Osallistujat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa CDK4/6-estäjillä.
• Osallistujat, jotka ovat saaneet anti-VEGF-kohdennettuja aineita (esim. bevasitsumabi, sediranibi, aflibersepti, vandetanibi, XL184, sunitinibi jne.).

Samanaikaiset lääkkeet

• Osallistujat, jotka käyttävät entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä (EIAED): fenobarbitaali, fenytoiini, fosfenytoiini, primidoni, karbamatsepiini, okskarbatsepiini, eslikarbatsepiini, rufinamidi ja felbamaatti. Osallistujien on oltava poissa kaikista EIAED:stä vähintään 14 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Luettelo EIAED:stä ja muista CYP3A4:n indusoijista löytyy.
• Osallistujat ottavat lääkettä, jonka tiedetään olevan voimakas CYP3A-isoentsyymin estäjä tai indusoija. Osallistujan tulee olla poissa CYP3A:n estäjistä ja indusoijista vähintään 14 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. HUOMAA: osallistujien on vältettävä Sevillan appelsiinien (ja mehun), greippien tai greippimehun, greippihybridien, pummelojen ja eksoottisten sitrushedelmien syömistä 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja koko tutkimushoitojakson ajan mahdollisen CYP3A4-vuorovaikutuksen vuoksi. .
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Yrttivalmisteiden/lääkkeiden nykyinen käyttö, mukaan lukien mutta ei rajoittuen: mäkikuisma, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteroni (DHEA), yohimbe, sahapalmeto, ginseng. Osallistujien tulee lopettaa näiden kasviperäisten lääkkeiden käyttö 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Varfariininatriumin tai minkä tahansa muun kumadiinijohdannaisen antikoagulantin nykyinen käyttö. Osallistujien on oltava pois Coumadin-johdannaisista antikoagulanteista vähintään 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Pienimolekyylipainoinen hepariini on sallittu.
• Vaatii hoitoa suuriannoksisilla systeemisillä kortikosteroideilla, jotka määritellään deksametasoniksi > 4 mg/vrk tai bioekvivalenteiksi vähintään 3 peräkkäisenä päivänä 2 viikon sisällä rekisteröinnistä.

Muut sairaudet

• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin abemasiklib.
• Aiempi intratumoraalinen tai peritumoraalinen verenvuoto, jos hoitava tutkija pitää sitä merkittävänä. Jos sinulla on kysyttävää, hoitavan tutkijan tulee ottaa yhteyttä tutkimukseen Overall P.I., Eudocia Quant Lee, MD, 617-632-2166 tai eqlee@partners.org.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, krooninen maksasairaus (esim. kirroosi, hepatiitti), krooninen munuaissairaus, haimatulehdus, krooninen keuhkosairaus tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista. Koehenkilöillä ei saa olla kliinisesti merkityksellisiä sairauksia (muita kuin glioomaa), jotka hoitavan tutkijan mielestä häiritsevät tutkimuksen tai tutkimusarviointien suorittamista.
• Osallistujalla on aktiivinen systeeminen sieni- ja/tai tunnettu virusinfektio (esimerkiksi ihmisen immuunikatoviruksen vasta-aineet, hepatiitti B -pinta-antigeeni tai hepatiitti C -vasta-aineet).
• Osallistujat, joilla on ripuli ≥ CTCAE-aste 2

• Osallistujalla on aktiivinen sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Angina pectoris, joka edellyttää angina pectoris -lääkkeiden käyttöä
  • Kammiorytmihäiriöt lukuun ottamatta hyvänlaatuisia ennenaikaisia ​​kammioiden supistuksia
  • Supraventrikulaariset ja solmuperäiset rytmihäiriöt, jotka vaativat sydämentahdistimen tai joita ei voida hallita lääkityksellä
  • Johtumishäiriö, joka vaatii sydämentahdistimen
  • Läppäsairaus, johon liittyy sydämen toimintahäiriö
  • Oireinen perikardiitti

• Osallistujalla on ollut sydämen vajaatoimintaa, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Sydäninfarkti viimeisten 6 kuukauden aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, asiakirjat jatkuvasti kohonneista sydämen entsyymeistä tai pysyvistä alueellisista seinämän poikkeavuuksista LVEF-toiminnan arvioinnissa
  • Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV, katso liite B)
  • Dokumentoitu kardiomyopatia
  • Synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä
• Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa abemasiklibin imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai laaja ohutsuolen resektio). Osallistujat, joilla on parantumaton ripuli ≥ CTCAE-aste 2, suljetaan pois, kuten aiemmin mainittiin.
• Osallistujat, joille on tehty suuri systeeminen leikkaus ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista.
• Osallistujat, jotka ovat raskaana tai imettävät.
• Osallistujat, joilla on ollut tunnettua verenvuotoriskiä lisäävää koagulopatiaa tai kliinisesti merkittävää verenvuotoa 12 kuukauden sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta.