中国における高安動脈炎の臨床試験 (TACTIC)
高安動脈炎の活動期の患者における基本的なプレドニゾン療法と組み合わせたレフルノミド対プラセボの有効性と安全性の比較：ランダム化比較二重盲検試験
調査の概要
詳細な説明
高山動脈炎（TAK）は、免疫誘発血管炎症を特徴とする大血管血管炎のまれな形態であり、血管の狭窄と閉塞をもたらします[1]。 TAKは、主に40歳未満のアジアの女性で観察されています[2、3]。 血管の狭窄または閉塞は、複数の臓器を含む重度の虚血イベント（急性心筋梗塞、脳卒中、死）を引き起こす可能性があります。 TAKの経験の障害のある患者[4]は、性別および年齢が一致した一般集団のそれと比較して、死亡のリスクが有意に高く、標準化された死亡率は2.7から17.3 [5、6、7]です。 したがって、このような若い集団の予後を改善するには、タイムリーで効果的な治療が重要です。
グルココルチコイド（GCS）は、活性TAKの第一選択療法です[8、9]。 高用量GCは最初は効果的です。 ただし、GCSの先細りに患者の約60％で疾患の再発が発生する可能性があります[10、11]。 GCSの長期使用は、グルコース代謝障害、心血管有害事象（AES）、骨粗鬆症など、重大な毒性に関連しています[12、13]。 したがって、GC暴露の用量と持続時間を最小限に抑えるには、免疫抑制療法が必要です[8、9]。 従来の免疫抑制剤は、活性TAKのGCテーピング剤として推奨されていますが、生物学的剤は難治性の場合に推奨されます[8、9]。 TAK治療に焦点を当てた以前の研究のほとんどは観察されており、5つの無作為化臨床試験（RCT）のみが発見されており、その中には、従来の免疫抑制剤マイコフェノール酸の効果が報告された研究のみが報告されています[14、15、16、17、18]。 したがって、従来の免疫抑制剤の治療オプションをサポートする高品質の証拠は非常に限られています。
Leflunomide（LEF）は従来の免疫抑制剤[19]であり、いくつかの観察研究[20、21、22]において、別の大きな血管血管炎である巨大細胞動脈炎の治療においてGCテーピング効果を満たしていることが示されています。 2012年、14人のTAK患者を対象とした最初の非盲検試験では、患者の70％が少なくとも部分的な臨床寛解を達成できることが実証され、LEF治療中にGCの用量が50％減少する可能性があります[23]。 それ以来、いくつかの観察コホートまたは症例対照研究により、アクティブタクに対するLEFの有効性が報告されています[24、25、26、27、28、29]。 最新の研究では、15ヶ月の追跡調査でのアダリムマブ（88％）と比較して、LEF（78％）と同等の完全な応答率が報告されました[30]。 したがって、LEFはTAKの有望な代替治療になるでしょうが、RCTからの証拠は不足しています。
この多施設、無作為化、二重盲検プラセボ対照試験を実施して、LEFとプラセボの有効性と安全性を活性TAKのプレドニゾンと組み合わせて実施しました。 識別子：NCT02981979）。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究場所
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Beijing
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Beijing、Beijing、中国
- Beijing Anzhen Hospital
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Jiangxi
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Nanchang、Jiangxi、中国
- The First Affiliated Hospital of Nanchang University
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Liaoning
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Shenyang、Liaoning、中国
- The First Hospital of China Medical University
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Shanghai
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Shanghai、Shanghai、中国、200032
- Zhongshan hospital, Fudan university
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Shanghai、Shanghai、中国
- Renji Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine
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Xinjiang
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Urumqi、Xinjiang、中国
- People's Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urumqi
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 署名済みのインフォームド コンセント フォーム;
1990年米国リウマチ学会の高安動脈炎分類基準を満たす被験者：
2.1 発症年齢≦40歳; 2.2 上肢または下肢の跛行; 2.3 片方または両方の上腕動脈の脈動の減少; 2.4 腕間の収縮期血圧の 10 mmHg 以上の差; 2.5 鎖骨下動脈または大動脈の出血; 2.6 血管造影 * 大動脈の狭窄または閉塞の枝を示す; 6 つの基準のうち 3 つ以上を満たす場合、高安動脈炎の診断が示唆されます。
* この研究における血管造影は、血管磁気共鳴血管造影法（MRA）またはコンピューター断層撮影血管造影法（CTA）に置き換えられました。
- 18 歳から 65 歳までの男性または女性。
- すべての被験者は、臨床試験中に出産計画がないことに同意し、女性の血清または尿妊娠検査の結果は陰性でなければなりません。
-過去3か月間に活動期にある疾患の証拠で、次の基準のうち少なくとも2つを満たす：
5.1 血管虚血の新たな発症がある ,以下の少なくとも1つに従って:
5.1.1 新たに発見された両腕間の血圧差 (少なくとも 10mmHg 以上の収縮期脈圧差);
5.1.2 片方または両方の上腕動脈の脈動低下の新たな発症;
5.1.3 血管虚血の他の新しい症状;
5.2 以下の少なくとも 1 つを満たす炎症性異常：
5.2.1 赤血球沈降速度（ESR）レベルが正常上限よりも高い（感染などの他の要因は除外されます）;
5.2.2 高感度C反応性タンパク質（hsCRP）≧6mg/LまたはC反応性タンパク質（CRP）> 10mg/L;
5.3 画像検査は、疾患が活動期にあることを示唆する異常を示し、以下の少なくとも 1 つを満たす。
5.3.2 強化された CTA は、新しい血管病変を示唆しています。
5.3.3 カラードップラー超音波検査は、血管壁の炎症を示唆しています。
5.3.4 PET/CT は、血管壁の SUV 値の上昇を示唆しています。
5.4 他の原因では説明できない全身症状: 発熱、疲労、または体重減少。
- 患者がスクリーニング前にプレドニゾンまたはその同等物を服用している場合、用量は 0.6mg/kg/日を超えてはならず、試験治療の最初の用量の前に少なくとも 4 週間は安定していなければなりません。
- 患者が以前に高安動脈炎の投薬を受けたことがある場合、試験治療の最初の投薬前の休薬時間は次の条件を満たす必要があります。
7.1 レフルノミド: 6 か月以上。 コレスチラミンを少なくとも 11 日間使用した場合、離脱期間は 4 週間以上必要です。
7.2 シクロホスファミド ≥ 8 週間;
7.3 アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、タクロリムス、サリドマイド、抗マラリア薬、または高安動脈炎のための他の薬であるが、試験中に特に許可されていないものは、試験薬の最初の投与時に服用されませんでした;
7.4 リツキシマブ、IL-6 受容体拮抗薬、腫瘍壊死因子阻害薬などの生物学的薬剤: ≥ 3 か月;
除外基準:
- 血管拡張または動脈瘤形成の病変のみを示す高安動脈炎;
- 3ヶ月以内に高安動脈炎に対する血行再建術（経皮血管形成術を除く）を受けた高安動脈炎患者。または経皮経管血管形成術を1か月以内に受けた;
-以下の少なくとも1つを満たす臓器不全の被験者：
3.1 心機能: ニューヨーク心臓協会グレード 4;
3.2 糸球体濾過率 ≤ 60ml/min;
3.3 肝機能： Child-pugh グレード 2 およびグレード 2 未満;
3.4 高頻度の黒内障 (連続 3 日間の再燃);
3.5 急性脳梗塞または脳出血;
3.6 血圧> 160/100mmHg;
- 高安動脈炎以外の他の自己免疫疾患（例えば、ANCA関連血管炎、全身性エリテマトーデス、ベーチェット病など）を患っている;
- 重篤または進行性または制御不能な腎臓、肝臓、血液、胃腸、肺、心臓、神経、または高安の動脈に関連していないが許容できないリスクをもたらす可能性のあるその他の併存する病状;
- -研究期間中に中用量から高用量のグルココルチコイド（プレドニゾン≥10 mg /日または同等のプレドニゾン相当量）の使用を必要とする可能性のある喘息などの併存疾患;
- 悪性疾患の病歴のある被験者;
- -深刻な急性または慢性感染症の被験者;
- B型肝炎表面抗原陽性またはB型肝炎DNA陽性;
- C型肝炎抗体陽性;
- -活動性結核の臨床的または放射線学的または実験室の証拠がある被験者;
-臨床検査結果が異常で、次の少なくとも1つを満たす被験者：
12.1血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）またはグルタミン酸オキサル酢酸トランスアミナーゼ（AST）が正常上限の1.5倍以上の被験者。
12.2 血中白血球数 ≤4×10^9 / L;
12.3 血小板数 ≤100 × 10^9 / L;
12.4 ヘモグロビン ≤85g/L;
12.5この研究の参加者にとって許容できないリスクに寄与する可能性のあるその他の臨床検査異常;
- -治験薬のいずれかにアレルギーのある被験者;
- この治験で許可されていない治療および/または投薬を使用する:
14.1 少なくとも 3 か月のレフルノミド治療歴があるが効果がない;
14.2 過去1年間に血漿交換またはリンパ球置換または免疫吸着療法を受けた被験者、またはそのような治療を受ける予定だった被験者;
14.3 試験中に弱毒化ワクチンの接種を希望する患者。
14.4 臓器移植が受け入れられた、または計画された被験者;
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：Leflunomideグループ
最初の24週間、LEFグループの患者をプレドニゾン（0.6mg/kg/d、P.O。）およびLEF（20mg/d、p.o。）で治療しました。 プレドニゾンの初期用量は4週間維持され、その後2週間ごとに5.0 mgの先細りになりました。 プレドニゾンの用量の先細りは、疾患活動性の評価に基づいて研究者によって決定されました。 2人の捜査官が同時に先細り計画を策定しました。 2人の調査員の視点に違いがあった場合、3人目の経験豊富な上級リウマチ専門医（Lindi Jiang）が最終決定を下しました。 プレドニゾンの用量が10 mg/dに減少すると、この用量は52週目の終わりまで維持されました。 24週目までに、臨床寛解が達成された場合、患者は25週目からLEF（20 mg/日）で維持療法を進めました。 患者が臨床寛解の基準を満たしていなかった場合、アンブランディングが実行されました。LEFグループの患者は研究を中止しました。 |
leflunomide： LEFアームの場合、1日あたり20mg、P.O。研究全体を通して。 プラセボグループの場合、1日あたり20mg、P.O。 25週目から52週目まで。
プレドニゾン（5mg/タブ）：塩基性療法、0.6mg/kg/dで開始し、4週間維持され、1日あたり10mgまで2週間ごとに5mgを減らします。
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プラセボコンパレーター：コントロールグループ
最初の24週間、プラセボ群の患者はプレドニゾン（0.6mg/kg/d、P.O。）およびLEFシミュレーター（2錠/D、P.O。）を投与されました。 患者は定期的に錠剤を服用するように指示されました。 プレドニゾンの初期用量は4週間維持され、その後2週間ごとに5.0 mgの先細りになりました。 プレドニゾンの用量の先細りは、疾患活動性の評価に基づいて研究者によって決定されました。 2人の捜査官が同時に先細り計画を策定しました。 2人の調査員の視点に違いがあった場合、3人目の経験豊富な上級リウマチ専門医（Lindi Jiang）が最終決定を下しました。 プレドニゾンの用量が10 mg/dに減少すると、この用量は52週目の終わりまで維持されました。 24週目までに、臨床寛解が達成された場合、患者は25週目からLEF（20 mg/日）で維持療法を進めました。 患者が臨床寛解の基準を満たしていなかった場合、アンブランディングが実行されました。プラセボ群の患者はLEFに切り替えました（20 mg/日）。 |
leflunomide： LEFアームの場合、1日あたり20mg、P.O。研究全体を通して。 プラセボグループの場合、1日あたり20mg、P.O。 25週目から52週目まで。
プレドニゾン（5mg/タブ）：塩基性療法、0.6mg/kg/dで開始し、4週間維持され、1日あたり10mgまで2週間ごとに5mgを減らします。
最初の24週間、プラセボアームで使用される2タブ/D。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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24週目の臨床寛解の達成
時間枠：ランダム化の日付から誘導寛解療法の終了まで、最大24週間評価されました
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臨床寛解は次のように定義されます。 （i）全身性症状がない（たとえば、発熱、疲労、減量）。 （ii）虚血性症状や兆候の新たな発症はありません。 （iii）赤血球沈降速度（ESR）の正常レベルを持っています。 達成されない場合、調査員は他の影響因子（特に感染症）を除外し、1週間後にESRを再測定し、分析で再検討された値を使用します。 臨床寛解を達成する被験者は、上記のすべての基準を満たす必要があります。 24週目の95％信頼区間（CI）を持つLEFとプラセボ群の臨床寛解率とその差は、Newcombe-Wilsonの手順によって推定されました。 差は10％を超える95％CIの下限である場合、LEFの有効性はプラセボよりも著しく優れていると考えられています。 |
ランダム化の日付から誘導寛解療法の終了まで、最大24週間評価されました
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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臨床寛解までの時間
時間枠：ランダム化の日付から最初に記録された臨床寛解の日付まで、最大24週間評価されました
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ランダム化の日付から最初に記録された臨床寛解の日付まで、最大24週間評価されました
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24週目の平均プレドニゾン用量
時間枠：誘導寛解療法の終わりに、最大24週間評価されました
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誘導寛解療法の終わりに、最大24週間評価されました
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25週目からプラセボからLEFに切り替えた人々の52週目の臨床寛解の達成
時間枠：プラセボからLEF治療への切り替え時から（25週目）、52週目までに評価されました
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プラセボからLEF治療への切り替え時から（25週目）、52週目までに評価されました
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25週目から52週目までの疾患の再発
時間枠：25週目の初めからフォローアップの終わりまで、52週目までに評価されました
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疾患の再発は、NIHスコア≥2として定義されているか、臨床寛解の2以上の基準を満たしていない。 NIHスコア： 1）発熱、疲労、減量などの全身症状の存在（1 '）; 2）虚血症状または徴候の存在（1 '）; 3）異常な血清ESRレベル（1 '）; 4）ベースライン（1 '）と比較したMRAまたはCTAの血管病変の進行または新しい部位。 |
25週目の初めからフォローアップの終わりまで、52週目までに評価されました
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再発までの時間
時間枠：臨床寛解の達成の初めから、最大52週間まで評価された最初の文書化された疾患再発の日付まで
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臨床寛解の達成の初めから、最大52週間まで評価された最初の文書化された疾患再発の日付まで
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24週目と52週目の終わりに、ベースラインと比較してイメージングが変化します
時間枠：ランダム化の日付から24週目と52週目まで
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ランダム化の日付から24週目と52週目まで
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安全性不全イベント
時間枠：ランダム化の日付からこの試験の終了まで、最大52週間評価されました
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安全分析のために、AESの発生率と重症度、LEFおよびプラセボ群の有害薬物反応と実験室の値を推定し、χ2検定またはフィッシャーの正確検定を使用して比較します。
異常な実験室指数と有害事象と治療薬との関連が評価されます。
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ランダム化の日付からこの試験の終了まで、最大52週間評価されました
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協力者と研究者
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捜査官
- スタディディレクター：Lindi Jiang, Doctor、Fudan University
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 2016ZSLC-06
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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