HIV CNS 潜伏期バイオマーカーの同定と定量化
ヒト免疫不全ウイルス（HIV）は、高活性抗レトロウイルス療法（HAART）を受けている感染患者の中に長年にわたって残留しています。 HAART を停止すると、通常、特定の種類の感染細胞内に存在する潜在 (不活性) HIV の小さな貯蔵庫が再出現し、複製して完全な HIV 感染を引き起こす可能性があります。 慢性 HIV 感染は長期にわたる免疫活性化にもつながり、心血管疾患や癌などの重篤な非エイズ事象の発生率の上昇に関連します。 したがって、HIV+ 患者は無期限に HAART を受け続ける必要があり、さもなければ複製能力のある潜在的な HIV 保有者を根絶する必要があります。
中枢神経系 (CNS) は、潜在性 HIV の聖域です。 例えば、ＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）は、長期間のＨＡＡＲＴおよび血液および脳脊髄液（ＣＳＦ）におけるウイルス抑制にもかかわらず、ＨＩＶ陽性者の約４０％で発症し、持続する。 ウイルス抑制にもかかわらず、継続的な CSF 免疫活性化も頻繁に観察されます。 これらは両方とも、CNS で進行中の低レベル HIV 複製を示している可能性があります。
潜在性 HIV を根絶するためのいくつかの戦略が検討されています。 そのうちの 1 つは「ショック アンド キル」として知られており、潜伏している HIV を「覚醒」させ、複製を誘導して宿主の免疫応答や HAART に対してより感受性を高めることが含まれます。 ただし、HAARTでは容易に制御できない重篤な免疫炎症反応（髄膜脳炎など）を引き起こすリスクなど、CNSへの適用にはいくつかの大きな注意点があります。 多くの潜時逆転剤の血液脳関門の透過が限られており、星状細胞における有効性も限られていることを考慮すると、他の根絶戦略にも問題がある可能性があります。 新しい除菌治療の有効性を高めるためには、潜在的な HIV 保有部位をより正確に特定し、定量化するためのより良い方法を開発することが重要です。
CNSにおける潜在的なHIV潜伏バイオマーカーを特定するために、研究者らは、HAARTで安定し、血液およびCSF中のウイルスが抑制されているHIV陽性患者を24か月間にわたって研究する予定である。 このようなマーカーは、HAND の進行によって大きく変化することなく、HAND またはその発症と関連している必要があるため、サンプルの半分は研究開始時に HAND を有し、残りの半分は HAND を有しません。 患者は神経心理学的検査を受け、6か月ごとに血液とCSFのサンプルを採取して候補バイオマーカーを特定し、HANDの発達と進行に対して前向きに追跡します。 MRI 脳スキャンも研究開始時と 24 か月後に行われます。
調査の概要
状態
研究の種類
入学 (予想される)
連絡先と場所
研究場所
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New South Wales
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Darlinghurst、New South Wales、オーストラリア、2010
- 募集
- St Vincent's Hospital, Sydney
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コンタクト：
- Sarah Barney, RN
- 電話番号：+61 2 8382 4976
- メール：sarah.barney@svha.org.au
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主任研究者：
- Bruce J Brew, MBBS, MD
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
包含基準:
- HIV感染者
- 18歳以上
- 血漿およびCSFの両方におけるウイルス量抑制（<50コピー/ml）を伴うHAARTを少なくとも6か月間実施している
- インフォームド・コンセントを提供できる
除外基準:
- 全血球計算、電解質、クレアチニン、ブドウ糖、肝機能検査、性病反応レベル（VDRL）、MRI脳スキャン、および細胞数、タンパク質、ブドウ糖、培養、VDRL、クリプトコッカス抗原
- 精神病性の精神疾患、現在大うつ病、現在の薬物使用障害、および/または重度の薬物使用障害の12か月の病歴
- 活動性C型肝炎の重感染
- 重度の外傷性脳損傷の病歴（外傷後健忘（PTA）期間＞1日）、または他の原因による意識喪失＞30分（低酸素性脳損傷など）
- 英語が苦手な方
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
コホートと介入
グループ/コホート |
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HIV+ 認知障害 (HAND)
参加者は、研究開始時の一連の神経心理学的テストの成績に基づいて評価されます。
HAND の状態は FRASCATI 研究基準に従って診断され、これによってどの研究コホートに割り当てられるかが決定されます。
参加者は研究期間中、引き続き標準治療を受けます。
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HIV+ 認知機能は正常 (HAND なし)
参加者は、研究開始時の一連の神経心理学的テストの成績に基づいて評価されます。
HAND の状態は FRASCATI 研究基準に従って診断され、これによってどの研究コホートに割り当てられるかが決定されます。
参加者は研究期間中、引き続き標準治療を受けます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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24ヵ月後の平均CSF BCL11bレベルの変化（潜伏期負荷バイオマーカー）
時間枠：ベースラインと 24 か月
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BCL11b は C2H5 ジンクフィンガー DNA 結合タンパク質で、脳および免疫系で発現され、HIV 感染ミクログリアでクロマチン修飾因子を動員しヘテロクロマチン環境を確立することによって HIV 遺伝子の転写を阻害します。
これは、脳内の潜在的な HIV 感染の有望な候補バイオマーカーです。
24 ヵ月後のベースラインからの CSF BCL11b レベルの変化が報告されます。
BCL11b はまた、潜在 HIV 保有者サイズのマーカーとしての適合性を判断するために、来院ごとに HAND の発達/進行に対して追跡されます。
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ベースラインと 24 か月
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24か月後の前頭白質における1H-MRSミオイノシトールの平均レベルの変化（潜伏期負荷バイオマーカー）
時間枠：ベースラインと 24 か月
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ミオイノシトール (mIo) は、 1 H 磁気共鳴分光法 (MRS) によって測定される脳代謝マーカーであり、認知障害のある個人におけるアストログリアおよびミクログリアの活性化を反映すると考えられています。
前頭白質のmIoがHIV陽性者で上昇しており、他の代謝産物レベルが変動する一方でHANDの進行とともに上昇したままであるという発見は、HIV潜伏バイオマーカーとしての可能性を裏付けるものである。
24 か月後のベースラインからの FWM の 1H-MRS mIo レベルの変化が報告されます。
また、mIo は、HAND の発生/進行に対して追跡され、潜在的な HIV 保有者サイズのマーカーとしての適合性が判断されます。
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ベースラインと 24 か月
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24か月後のシングルコピーアッセイによる平均CSF HIV RNAの変化（潜時有意性バイオマーカー）
時間枠：ベースラインと 24 か月
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CSF HIV RNA のシングルコピーアッセイ (SCA) により、低レベルでの間欠的な HIV 脳感染生産性を正確に検出できます。
このアッセイは感度が高く、1 ml あたり 0.3 コピーという低い HIV RNA レベルを測定できます。
24 か月後のベースラインからの CSF HIV RNA レベルの変化が報告されます。
SCAによるCSF HIV RNAの検出可能性は、無症候性患者におけるHAND発症のリスク増加と関連しており、これは潜在的HIV保有者の重要性（すなわち、欠陥のない潜在的HIV複製の可能性）のマーカーを反映している可能性があることを示唆している。
このようなマーカーは、潜時負担バイオマーカー (つまり、BCL11b) とは関係なく、発生した HAND/進行に応じて変化すると予想されます。
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ベースラインと 24 か月
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24ヵ月後の平均CSF HIV tatの変化（潜伏有意性バイオマーカー）
時間枠：ベースラインと 24 か月
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Tat は、炎症を促進し、隣接する細胞への HIV 転写の有効性を高める転写後調節タンパク質です。
したがって、それは潜伏期重要性バイオマーカーとして機能する可能性があります。
24か月後のベースラインからのCSF HIV tatレベルの変化が報告されます。
HIV tat は HAND の発症/進行に対して追跡され、潜時重要性バイオマーカーとして、潜伏期負荷バイオマーカー (つまり、BCL11b) とは関係なく、HAND の発生/進行に応じて変化すると予想されます。
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ベースラインと 24 か月
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24ヵ月後の平均CSFネオプテリンの変化（潜時有意性バイオマーカー）
時間枠：ベースラインと 24 か月
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ネオプテリンは免疫活性化バイオマーカーであり、抗レトロウイルス薬を服用している HAND 患者のほぼすべてで上昇し、HAND を持たない一部の人でも上昇しており、潜伏重要マーカーとしての役割の可能性を裏付けています。
24 か月後のベースラインからの CSF ネオプテリン レベルの変化が報告されます。
CSF ネオプテリンは、HAND の発達/進行に対して追跡され、潜時重要性バイオマーカーとして、潜伏期負荷バイオマーカー (つまり、BCL11b) とは関係がない一方で、HAND の発生/進行に応じて変化すると予想されます。
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ベースラインと 24 か月
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24ヵ月後の平均CSF MCP-1の変化（潜時有意性バイオマーカー）
時間枠：ベースラインと 24 か月
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CSF MCP-1 は、HAND 状態の変化と相関することがわかっている免疫活性化バイオマーカーです。
したがって、これは遅延重要性マーカーである可能性があります。
24か月後のベースラインからのCSF MCP-1レベルの変化が報告されます。
CSF MCP-1 は、HAND の発達/進行に対して追跡され、潜時重要性バイオマーカーとして、潜伏期負荷バイオマーカー (すなわち、BCL11b) とは関係がない一方で、HAND の発生/進行に応じて変化すると予想されます。
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ベースラインと 24 か月
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24ヵ月後の平均CSF NFLの変化（潜時有意性バイオマーカー）
時間枠：ベースラインと 24 か月
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CSF NFL は神経損傷のマーカーです。
HAND 重症度と相関し、その発症を予測することが示されており、潜伏期重要性バイオマーカーとして機能する可能性が高いことが示唆されています。
24ヵ月後のベースラインからのCSF NFLレベルの変化が報告される。
ＣＳＦ ＮＦＬは、ＨＡＮＤの発達／進行に対して追跡され、潜時重要性バイオマーカーとして、潜時負荷バイオマーカー（すなわち、ＢＣＬ１１ｂ）とは関係がない一方で、ＨＡＮＤの発生／進行とともに変化すると予想される。
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ベースラインと 24 か月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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24か月後のCSF HIV tat、神経認知全体的欠陥スコア、ネオプテリン、およびMCP-1の間の相関関係
時間枠：ベースラインと 24 か月
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主要結果#4に従って、CSF中のHIV tatの累積レベルがベースラインから24か月まで定量化されます。
次に、それらは、神経認知全体的欠陥スコア (GDS) および炎症マーカーのネオプテリンおよび MCP-1 のレベルによって定量化される HAND の発達/進行と相関します。
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ベースラインと 24 か月
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HIV 潜伏負担の軽減における統合前ターゲット HAART の役割
時間枠：ベースラインと 6 か月、12 か月、18 か月、24 か月
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HAART の累積履歴は次のように記録され、スコア付けされます。HIV 複製の統合前/統合段階を標的とする薬剤にはスコア 1 が与えられます。他の薬剤にはスコア 0 が与えられます。その後、合計スコアは、CSF BCL11b レベルおよび主要結果分析中に特定されるその他の CNS 潜時マーカーと相関付けられます。
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ベースラインと 6 か月、12 か月、18 か月、24 か月
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Bruce J Brew, MBBS, MD、St Vincent's Hospital, Sydney
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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