Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Identifikace a kvantifikace HIV CNS latenčních biomarkerů

12. února 2019 aktualizováno: Bruce Brew, St Vincent's Hospital, Sydney

Identifikace a kvantifikace biomarkerů latence HIV CNS

Virus lidské imunodeficience (HIV) zůstává u infikovaných pacientů léčených vysoce aktivní antiretrovirovou terapií (HAART) po mnoho let. Zastavení HAART obvykle vede k opětovnému výskytu malých rezervoárů latentního (neaktivního) HIV, které sídlí uvnitř určitých typů infikovaných buněk, které se mohou replikovat a způsobit úplnou infekci HIV. Chronická infekce HIV také vede k dlouhodobé aktivaci imunity, která je spojena s vyšším výskytem závažných příhod jiných než AIDS, včetně kardiovaskulárních onemocnění a rakoviny. Pacienti s HIV+ tedy musí zůstat na HAART na dobu neurčitou nebo musí být eradikovány latentní rezervoáry HIV schopné replikace.

Centrální nervový systém (CNS) je útočištěm latentního HIV. Například neurokognitivní poruchy spojené s HIV (HAND) se vyvinou a přetrvávají u přibližně 40 % osob HIV+ navzdory dlouhodobé HAART a virové supresi v krvi a mozkomíšním moku (CSF). I přes virovou supresi je také často pozorována pokračující imunitní aktivace CSF. Obojí pravděpodobně ukazuje na probíhající nízkoúrovňovou replikaci HIV v CNS.

Zkoumá se několik strategií k vymýcení latentního HIV. Jeden z nich, známý jako „šok a zabití“, zahrnuje „probuzení“ latentního HIV a vyvolání replikace, aby byl více náchylný k hostitelským imunitním reakcím a HAART. Existuje však několik hlavních výhrad k jeho aplikaci v CNS, jako je riziko spuštění závažné imunozánětlivé reakce (např. meningoencefalitida), kterou nelze snadno kontrolovat pomocí HAART. Jiné eradikační strategie mohou být také problematické vzhledem k tomu, že mnoho činidel reverzujících latenci má omezenou penetraci hematoencefalickou bariérou a omezenou účinnost v astrocytových buňkách. Pro zlepšení účinnosti nových eradikačních terapií bude zásadní vyvinout lepší metody pro identifikaci a kvantifikaci míst latentního rezervoáru HIV s větší přesností.

K identifikaci potenciálních biomarkerů latence HIV v CNS budou výzkumníci studovat HIV+ pacienty stabilní na HAART a virově potlačené v krvi a CSF po dobu 24 měsíců. Protože takový marker by měl být spojen s HAND nebo jeho vývojem, aniž by se významně měnil s progresí HAND, polovina vzorku bude mít HAND při vstupu do studie a polovina ne. Pacienti podstoupí neuropsychologické testování a každých 6 měsíců jim budou dávat vzorky krve a mozkomíšního moku, aby se identifikovaly kandidátské biomarkery a prospektivně byly sledovány proti vývoji a progresi HAND. Skenování mozku magnetickou rezonancí proběhne také při vstupu do studie a po 24 měsících.

Přehled studie

Postavení

Neznámý

Podmínky

Typ studie

Pozorovací

Zápis (Očekávaný)

70

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Austrálie
    • New South Wales
      • Darlinghurst, New South Wales, Austrálie, 2010
        • Nábor
        • St Vincent's Hospital, Sydney
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Bruce J Brew, MBBS, MD

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Metoda odběru vzorků

Vzorek nepravděpodobnosti

Studijní populace

HIV+ pacienti, kteří jsou stabilní na HAART a dosáhli virové suprese v krvi a CSF, kteří navštěvují ambulantní nemocnice a kliniky primární péče.

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • nakažených virem HIV
  • Věk >18 let
  • Na HAART se supresí virové zátěže (<50 kopií/ml) v plazmě i CSF po dobu alespoň 6 měsíců
  • Schopnost poskytnout informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

  • Neurologická porucha nesouvisející s HIV nebo aktivní oportunní infekce CNS podle celkového krevního obrazu, elektrolytů, kreatininu, glukózy, jaterních funkčních testů, úrovně reakce na pohlavní choroby (VDRL), MRI skenu mozku a analýz CSF na počet buněk, bílkoviny, glukózu, kultury, VDRL a kryptokokového antigenu
  • Psychiatrické poruchy na psychotické ose, současná velká deprese, současná porucha užívání návykových látek a/nebo 12měsíční anamnéza těžké poruchy užívání návykových látek
  • Aktivní koinfekce hepatitidy C
  • Těžké traumatické poranění mozku v anamnéze (posttraumatická amnézie (PTA) trvání > 1 den) nebo ztráta vědomí > 30 minut z jiné příčiny (např.
  • Neznalý angličtiny

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

Kohorty a intervence

Skupina / kohorta
HIV+ kognitivní porucha (RUKA)
Účastníci budou hodnoceni na základě jejich výkonu v baterii neuropsychologických testů při vstupu do studie. Stav HAND bude diagnostikován podle výzkumných kritérií FRASCATI a to určí, do které studijní kohorty budou zařazeni. Účastníci budou i nadále dostávat standardní péči během období studie.
HIV+ kognitivně normální (bez HAND)
Účastníci budou hodnoceni na základě jejich výkonu v baterii neuropsychologických testů při vstupu do studie. Stav HAND bude diagnostikován podle výzkumných kritérií FRASCATI a to určí, do které studijní kohorty budou zařazeni. Účastníci budou i nadále dostávat standardní péči během období studie.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Změna středních hladin BCL11b v CSF po 24 měsících (biomarker zátěže latence)
Časové okno: Výchozí stav a 24 měsíců
BCL11b je C2H5 DNA vazebný protein zinkového prstu, který je exprimován v mozku a imunitním systému a inhibuje transkripci genu HIV tím, že získává modifikátory chromatinu a vytváří heterochromatické prostředí v mikrogliích infikovaných HIV. Je to slibný kandidátní biomarker pro latentní infekci HIV v mozku. Bude hlášena změna hladin BCL11b v CSF oproti výchozí hodnotě po 24 měsících. BCL11b bude také sledován proti vývoji/progresi HAND při každé návštěvě, aby se určila jeho vhodnost jako marker velikosti latentního zásobníku HIV.
Výchozí stav a 24 měsíců
Změna průměrné hladiny 1H-MRS myo-inositolu ve frontální bílé hmotě po 24 měsících (biomarker zátěže latence)
Časové okno: Výchozí stav a 24 měsíců
Myo-inositol (mio) je mozkový metabolický marker měřený pomocí 1H-magnetické rezonanční spektroskopie (MRS), o kterém se předpokládá, že odráží aktivaci astroglií a mikroglií u jedinců s kognitivním postižením. Zjištění, že mIo ve frontální bílé hmotě je zvýšené u HIV+ jedinců a zůstává zvýšené s progresí HAND, zatímco hladiny ostatních metabolitů kolísají, podporuje jeho možnost jako biomarkeru latence HIV. Bude hlášena změna hladin 1H-MRS mIo v FWM od výchozí hodnoty po 24 měsících. mIo bude také sledováno proti vývoji/progresi HAND, aby se určila jeho vhodnost jako ukazatele velikosti latentního zásobníku HIV.
Výchozí stav a 24 měsíců
Změna průměrné hodnoty CSF HIV RNA testem Single Copy Assay po 24 měsících (biomarker významnosti latence)
Časové okno: Výchozí stav a 24 měsíců
Test jedné kopie (SCA) CSF HIV RNA umožní přesnou detekci produktivity intermitentní HIV infekce mozku na nízkých úrovních. Tento test je vysoce citlivý a může měřit hladiny HIV RNA již od 0,3 kopií na ml. Bude hlášena změna hladin HIV RNA v CSF oproti výchozí hodnotě po 24 měsících. Detekovatelnost CSF HIV RNA pomocí SCA souvisí se zvýšeným rizikem rozvoje HAND u asymptomatických pacientů, což naznačuje, že může odrážet marker latentního rezervoáru HIV (tj. potenciál pro latentní replikaci HIV, která není defektní). U takového markeru by se dalo očekávat, že se bude měnit s incidentem HAND/progrese, aniž by měl žádný vztah k biomarkerům zátěže latence (tj. BCL11b).
Výchozí stav a 24 měsíců
Změna průměrného CSF ​​HIV tat po 24 měsících (biomarker významnosti latence)
Časové okno: Výchozí stav a 24 měsíců
Tat je post-transkripční regulační protein, který podporuje zánět a zvyšuje účinnost transkripce HIV do sousedních buněk. Proto může působit jako biomarker významnosti latence. Bude hlášena změna hladin HIV tat v CSF oproti výchozí hodnotě po 24 měsících. HIV tat bude sledován proti vývoji/progresi HAND a jako významnost latence se očekává, že biomarker se změní s incidentem HAND/progrese, aniž by měl žádný vztah k biomarkerům zátěže latence (tj. BCL11b).
Výchozí stav a 24 měsíců
Změna průměrné hodnoty neopterinu v CSF po 24 měsících (biomarker významnosti latence)
Časové okno: Výchozí stav a 24 měsíců
Neopterin je biomarker imunitní aktivace, který je zvýšený u téměř všech osob s HAND na antiretrovirové léčbě au některých bez HAND, což podporuje jeho možnou roli jako markeru významnosti latence. Bude hlášena změna hladin neopterinu v CSF oproti výchozí hodnotě po 24 měsících. Neopterin CSF bude sledován proti vývoji/progresi HAND a jako biomarker významnosti latence by se očekávalo, že se změní s incidentem HAND/progrese, aniž by měl žádný vztah k biomarkerům zátěže latence (tj. BCL11b).
Výchozí stav a 24 měsíců
Změna průměrné hodnoty CSF MCP-1 po 24 měsících (biomarker významnosti latence)
Časové okno: Výchozí stav a 24 měsíců
CSF MCP-1 je biomarker imunitní aktivace, u kterého bylo zjištěno, že koreluje se změnou stavu HAND. Proto může být ukazatelem významnosti latence. Bude hlášena změna hladin MCP-1 v CSF od výchozích hodnot po 24 měsících. CSF MCP-1 bude sledován proti vývoji/progresi HAND a jako biomarker významnosti latence se očekává, že se změní s incidentem HAND/progrese, aniž by měl žádný vztah k biomarkerům zátěže latence (tj. BCL11b).
Výchozí stav a 24 měsíců
Změna průměrné hodnoty CSF NFL za 24 měsíců (biomarker významnosti latence)
Časové okno: Výchozí stav a 24 měsíců
CSF NFL je marker neuronálního poškození. Bylo prokázáno, že koreluje se závažností HAND a předpovídá její vývoj, což naznačuje, že pravděpodobně bude sloužit jako biomarker významu latence. Bude hlášena změna hladin CSF NFL od výchozích hodnot po 24 měsících. CSF NFL bude sledován proti vývoji/progresi HAND a jako biomarker významnosti latence by se očekávalo, že se změní s incidentem HAND/progrese, přičemž nebude mít žádný vztah k biomarkerům zátěže latence (tj. BCL11b).
Výchozí stav a 24 měsíců

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Korelace mezi CSF HIV tat, skóre neurokognitivního globálního deficitu, neopterin a MCP-1 po 24 měsících
Časové okno: Výchozí stav a 24 měsíců
Kumulativní hladiny HIV tat v CSF budou kvantifikovány od výchozího stavu do 24 měsíců podle primárního výsledku č. 4. Poté budou korelovány s vývojem/progresí HAND, jak je kvantifikováno skóre neurokognitivního globálního deficitu (GDS) a hladinami zánětlivých markerů neopterinu a MCP-1.
Výchozí stav a 24 měsíců
Role předintegračního cíleného HAART při snižování zátěže HIV latence
Časové okno: Výchozí stav a 6 měsíců, 12 měsíců, 18 měsíců a 24 měsíců
Kumulativní historie HAART bude zaznamenána a ohodnocena následovně: lékům, které se zaměřují na předintegrační/integrační fázi replikace HIV, bude přiděleno skóre 1; ostatním lékům bude přiděleno skóre 0. Celkové skóre pak bude korelováno s hladinami BCL11b v CSF a jakýmkoli dalším markerem latence CNS, který je identifikován během primárních výstupních analýz.
Výchozí stav a 6 měsíců, 12 měsíců, 18 měsíců a 24 měsíců

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

St Vincent's Hospital, Sydney

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Bruce J Brew, MBBS, MD, St Vincent's Hospital, Sydney

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia

1. července 2016

Primární dokončení (Očekávaný)

1. prosince 2020

Dokončení studie (Očekávaný)

1. prosince 2020

Termíny zápisu do studia

První předloženo

6. července 2016

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

7. prosince 2016

První zveřejněno (Odhad)

12. prosince 2016

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

15. února 2019

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

12. února 2019

Naposledy ověřeno

1. února 2019

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 15/277
  • APP1105808 (Jiné číslo grantu/financování: NHMRC)

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na HIV

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Cote d'Ivoire

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

3
Předplatit