HIV:n keskushermoston latenssibiomarkkerien tunnistaminen ja kvantifiointi
Human Immunodeficiency Virus (HIV) säilyy infektoituneilla potilailla, jotka saavat erittäin aktiivista antiretroviraalista hoitoa (HAART) useiden vuosien ajan. HAART-hoidon lopettaminen johtaa yleensä pienten piilevän (inaktiivisen) HIV:n varastojen ilmaantumiseen uudelleen, jotka sijaitsevat tietyntyyppisten infektoituneiden solujen sisällä, jotka voivat replikoitua ja aiheuttaa täyden HIV-infektion. Krooninen HIV-infektio johtaa myös pitkäaikaiseen immuuniaktivaatioon, mikä liittyy vakavien ei-aids-tapahtumien, mukaan lukien sydän- ja verisuonitautien ja syöpien, esiintyvyyden lisääntymiseen. Siten HIV+-potilaiden on pysyttävä HAART-hoidossa ikuisesti tai replikaatiokykyiset piilevät HIV-varastot on hävitettävä.
Keskushermosto (CNS) on piilevän HIV:n turvapaikka. Esimerkiksi HIV:hen liittyvät neurokognitiiviset häiriöt (HAND) kehittyvät ja jatkuvat noin 40 %:lla HIV+-potilaista huolimatta pitkäaikaisesta HAART:sta ja viruksen suppressiosta veressä ja aivo-selkäydinnesteessä (CSF). Jatkuvaa CSF-immuuniaktivaatiota havaitaan myös usein virussuppressiosta huolimatta. Nämä molemmat viittaavat todennäköisesti jatkuvaan alhaiseen HIV-replikaatioon keskushermostossa.
Useita strategioita piilevän HIV:n hävittämiseksi tutkitaan. Yksi näistä, joka tunnetaan nimellä "shokki ja tappa", sisältää piilevän HIV:n "herätyksen" ja replikaation indusoimisen, jotta se olisi herkempi isännän immuunivasteille ja HAART:lle. Sen käyttöön keskushermostossa on kuitenkin useita merkittäviä varoituksia, kuten vakavan immuunitulehdusvasteen (esim. meningoenkefaliitti) laukaisemisen riski, jota ei voida helposti hallita HAART:lla. Muut hävittämisstrategiat voivat myös olla ongelmallisia, koska monilla latenssia kääntävillä aineilla on rajoitettu tunkeutuminen veri-aivoesteeseen ja rajallinen teho astrosyyttisoluissa. Uusien hävittämishoitojen tehokkuuden parantamiseksi on ratkaisevan tärkeää kehittää parempia menetelmiä latenttien HIV-varastoalueiden tunnistamiseksi ja kvantifioimiseksi entistä tarkemmin.
Tunnistaakseen mahdolliset HIV-latenssin biomarkkerit keskushermostossa tutkijat tutkivat HIV+-potilaita, jotka ovat pysyneet HAART-hoidossa ja joilla on virussuppressoituja veressä ja CSF:ssä 24 kuukauden ajan. Koska tällaisen markkerin tulisi liittyä HANDiin tai sen kehitykseen muuttamatta merkittävästi HANDin etenemistä, puolella otoksesta on HAND tutkimukseen tullessa ja puolella ei. Potilaille tehdään neuropsykologinen testaus ja veri- ja aivo-selkäydinnestenäytteet 6 kuukauden välein tunnistaakseen ehdokasbiomarkkereita ja seuratakseen niitä prospektiivisesti KÄDEN kehittymisen ja etenemisen suhteen. MRI-aivokuvaus tehdään myös tutkimukseen tullessa ja 24 kuukauden kuluttua.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
New South Wales
-
Darlinghurst, New South Wales, Australia, 2010
- Rekrytointi
- St Vincent's Hospital, Sydney
-
Ottaa yhteyttä:
- Sarah Barney, RN
- Puhelinnumero: +61 2 8382 4976
- Sähköposti: sarah.barney@svha.org.au
-
Päätutkija:
- Bruce J Brew, MBBS, MD
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- HIV-tartunnan saanut
- Ikä > 18 vuotta
- HAART-hoidossa viruskuorman suppressiolla (<50 kopiota/ml) sekä plasmassa että aivo-selkäydinnesteessä vähintään 6 kuukauden ajan
- Pystyy antamaan tietoon perustuva suostumus
Poissulkemiskriteerit:
- HIV:hen liittymätön neurologinen häiriö tai aktiivinen keskushermoston opportunistinen infektio mitattuna täydellä verenkuvalla, elektrolyytillä, kreatiniinilla, glukoosilla, maksan toimintakokeilla, sukupuolitaudin reaktiotasolla (VDRL), MRI-aivokuvauksella ja CSF-analyysillä solujen määrän, proteiinin, glukoosin, viljelmä, VDRL ja kryptokokkiantigeeni
- Psyykkiset häiriöt psykoottisella akselilla, nykyinen vakava masennus, nykyinen päihdehäiriö ja/tai 12 kuukauden vakava päihdehäiriö
- Aktiivinen hepatiitti C -yhteisinfektio
- Aiempi vakava traumaattinen aivovaurio (traumaattisen amnesian (PTA) kesto > 1 päivä) tai tajunnan menetys > 30 minuuttia muusta syystä (esim. hypoksinen aivovaurio)
- Ei taida englantia
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
|---|
|
HIV+ kognitiivinen heikentynyt (HAND)
Osallistujat arvioidaan niiden suorituskyvyn perusteella neuropsykologisella testipatterilla tutkimukseen saapuessaan.
HAND-tila diagnosoidaan FRASCATI-tutkimuskriteerien mukaan ja tämä määrittää, mihin tutkimuskohorttiin ne on kohdistettu.
Osallistujat saavat jatkossakin normaalia hoitoa tutkimusjakson ajan.
|
|
HIV+ kognitiivisesti normaali (ei-HAND)
Osallistujat arvioidaan niiden suorituskyvyn perusteella neuropsykologisella testipatterilla tutkimukseen saapuessaan.
HAND-tila diagnosoidaan FRASCATI-tutkimuskriteerien mukaan ja tämä määrittää, mihin tutkimuskohorttiin ne on kohdistettu.
Osallistujat saavat jatkossakin normaalia hoitoa tutkimusjakson ajan.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos keskimääräisissä CSF BCL11b -tasoissa 24 kuukauden kohdalla (latenssitaakan biomarkkeri)
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 24 kuukautta
|
BCL11b on C2H5 sinkkisormen DNA:ta sitova proteiini, joka ilmentyy aivoissa ja immuunijärjestelmässä ja estää HIV-geenin transkriptiota värväämällä kromatiinimodifioijia ja luomalla heterokromaattisen ympäristön HIV-tartunnan saaneeseen mikrogliaan.
Se on lupaava ehdokas biomarkkeri piilevälle HIV-infektiolle aivoissa.
Muutos CSF:n BCL11b-tasoissa lähtötasosta 24 kuukauden kohdalla raportoidaan.
BCL11b:tä seurataan myös HANDin kehittymistä/etenemistä vastaan jokaisella käynnillä sen sopivuuden määrittämiseksi piilevän HIV-varaston koon merkkiaineeksi.
|
Lähtötilanne ja 24 kuukautta
|
|
Muutos 1H-MRS-myo-inositolin keskimääräisessä pitoisuudessa etuosan valkoisessa aineessa 24 kuukauden kohdalla (latenssitaakan biomarkkeri)
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 24 kuukautta
|
Myo-inositoli (mIo) on aivojen metabolinen merkkiaine, joka mitataan 1H-magneettiresonanssispektroskopialla (MRS), jonka uskotaan heijastavan astroglian ja mikroglian aktivaatiota kognitiivisesti heikentyneessä yksilössä.
Havainto, että mIo frontaalisessa valko-aineessa on kohonnut HIV+-henkilöillä ja pysyy kohonneena KÄDEN etenemisen myötä, kun taas muiden metaboliittien tasot vaihtelevat, tukee sen mahdollisuutta HIV-latenssin biomarkkerina.
FWM:n 1H-MRS miljo -tasojen muutos lähtötasosta 24 kuukauden kohdalla raportoidaan.
miljoo-otetta seurataan myös HAND-kehitystä/etenemistä vastaan sen sopivuuden määrittämiseksi piilevän HIV-varaston koon merkkiaineena.
|
Lähtötilanne ja 24 kuukautta
|
|
Muutos keskimääräisessä CSF:n HIV-RNA:ssa Single Copy Assay -testillä 24 kuukauden kohdalla (latenssimerkityksen biomarkkeri)
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 24 kuukautta
|
CSF:n HIV-RNA:n yksikopiomääritys (SCA) mahdollistaa ajoittaisen HIV-aivoinfektion tuottavuuden tarkan havaitsemisen alhaisilla tasoilla.
Tämä määritys on erittäin herkkä ja voi mitata HIV-RNA:n tasoja niinkin alhaisina kuin 0,3 kopiota/ml.
Muutos CSF:n HIV-RNA-tasoissa lähtötasosta 24 kuukauden kohdalla raportoidaan.
CSF:n HIV-RNA:n havaittavuus SCA:lla liittyy lisääntyneeseen HAND-kehityksen riskiin oireettomilla potilailla, mikä viittaa siihen, että se saattaa heijastaa piilevän HIV-varaston merkityksen merkkiä (eli mahdollisuutta piilevään HIV:n replikaatioon, joka ei ole viallinen).
Tällaisen markkerin odotetaan muuttuvan sattuman HANDin/etenemisen myötä, vaikka sillä ei ole mitään yhteyttä latenssitaakkabiomarkkereihin (eli BCL11b).
|
Lähtötilanne ja 24 kuukautta
|
|
Muutos keskimääräisessä CSF-HIV-tatissa 24 kuukauden kohdalla (latenssimerkityksen biomarkkeri)
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 24 kuukautta
|
Tat on transkription jälkeinen säätelyproteiini, joka edistää tulehdusta ja tehostaa HIV:n transkription tehokkuutta naapurisoluihin.
Siksi se voi toimia latenssimerkityksen biomarkkerina.
Muutos CSF:n HIV-tat-tasoissa lähtötasosta 24 kuukauden kohdalla raportoidaan.
HIV tat seurataan HANDin kehittymistä/etenemistä vastaan, ja latenssimerkityksen biomarkkerin odotetaan muuttuvan sattuman HAND:n/etenemisen myötä, vaikka sillä ei ole mitään yhteyttä latenssitaakkabiomarkkereihin (eli BCL11b).
|
Lähtötilanne ja 24 kuukautta
|
|
Muutos keskimääräisessä CSF-neopteriinissa 24 kuukauden kohdalla (latenssimerkityksen biomarkkeri)
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 24 kuukautta
|
Neopteriini on immuuniaktivaatio-biomarkkeri, joka on kohonnut lähes kaikilla antiretroviraalista lääkitystä saavilla HAND-potilailla ja joillain ilman HANDia, mikä tukee sen mahdollista roolia latenssimerkitysmarkkerina.
Muutos CSF-neopteriinitasoissa lähtötasosta 24 kuukauden kohdalla raportoidaan.
CSF-neopteriinia seurataan HAND-kehitystä/etenemistä vastaan, ja latenssimerkityksen biomarkkerin odotetaan muuttuvan tapahtuneen HAND:n/etenemisen myötä, vaikka sillä ei ole mitään yhteyttä latenssitaakkaa aiheuttaviin biomarkkereihin (eli BCL11b).
|
Lähtötilanne ja 24 kuukautta
|
|
Muutos keskimääräisessä CSF-MCP-1:ssä 24 kuukauden kohdalla (latenssimerkityksen biomarkkeri)
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 24 kuukautta
|
CSF MCP-1 on immuuniaktivaatiobiomarkkeri, jonka on havaittu korreloivan HAND-tilan muutoksen kanssa.
Siksi se voi olla latenssimerkitysmerkki.
Muutos CSF MCP-1 -tasoissa lähtötasosta 24 kuukauden kohdalla raportoidaan.
CSF MCP-1:tä seurataan HANDin kehitystä/etenemistä vastaan, ja latenssimerkityksen biomarkkerin odotetaan muuttuvan sattuman HAND:n/etenemisen myötä, vaikka sillä ei ole mitään yhteyttä latenssitaakan biomarkkereihin (eli BCL11b).
|
Lähtötilanne ja 24 kuukautta
|
|
Muutos keskimääräisessä CSF NFL:ssä 24 kuukauden kohdalla (latenssimerkityksen biomarkkeri)
Aikaikkuna: Perustaso ja 24 kuukautta
|
CSF NFL on hermosoluvamman merkki.
Sen on osoitettu korreloivan HANDin vakavuuden kanssa ja ennustavan sen kehitystä, mikä viittaa siihen, että se todennäköisesti toimii latenssimerkityksen biomarkkerina.
Muutos CSF NFL -tasoissa lähtötasosta 24 kuukauden kohdalla raportoidaan.
CSF NFL:ää seurataan HANDin kehitystä/etenemistä vastaan, ja latenssimerkityksen biomarkkerin odotetaan muuttuvan sattuman HAND:n/etenemisen myötä, vaikka sillä ei ole mitään yhteyttä latenssitaakkabiomarkkereihin (eli BCL11b).
|
Perustaso ja 24 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Korrelaatio CSF HIV tat:n, neurokognitiivisen globaalin alijäämän, neopteriinin ja MCP-1:n välillä 24 kuukauden kohdalla
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 24 kuukautta
|
HIV tat:n kumulatiiviset tasot aivo-selkäydinnesteessä kvantifioidaan lähtötasosta 24 kuukauteen ensisijaisen tuloksen 4 mukaan.
Sen jälkeen ne korreloidaan HAND-kehityksen/progression kanssa neurokognitiivisen globaalin vajepisteen (GDS) ja tulehdusmarkkerien neopteriinin ja MCP-1:n tason kvantifioituna.
|
Lähtötilanne ja 24 kuukautta
|
|
Integraatiota edeltävän HAART:n rooli HIV-latenssitaakan vähentämisessä
Aikaikkuna: Lähtötilanne ja 6 kuukautta, 12 kuukautta, 18 kuukautta ja 24 kuukautta
|
Kumulatiivinen HAART-historia kirjataan ja pisteytetään seuraavasti: lääkkeet, jotka kohdistuvat HIV-replikaation esiintegraatio-/integraatiovaiheeseen, saavat arvosanan 1; muille lääkkeille annetaan pistemäärä 0. Kokonaispisteet korreloidaan sitten CSF:n BCL11b-tasojen ja kaikkien muiden keskushermoston latenssimarkkerien kanssa, jotka tunnistetaan ensisijaisten tulosanalyysien aikana.
|
Lähtötilanne ja 6 kuukautta, 12 kuukautta, 18 kuukautta ja 24 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Bruce J Brew, MBBS, MD, St Vincent's Hospital, Sydney
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 15/277
- APP1105808 (Muu apuraha/rahoitusnumero: NHMRC)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .