Identificación y cuantificación de biomarcadores de latencia del SNC del VIH
La identificación y cuantificación de biomarcadores de latencia del SNC del VIH
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) permanece en pacientes infectados que reciben terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) durante muchos años. Detener HAART generalmente conduce a la reaparición de pequeños reservorios de VIH latente (inactivo) que residen dentro de ciertos tipos de células infectadas, que pueden replicarse y causar una infección por VIH completa. La infección crónica por VIH también conduce a una activación inmunitaria a largo plazo que se asocia con una mayor incidencia de eventos graves no relacionados con el SIDA, incluidas las enfermedades cardiovasculares y el cáncer. Por lo tanto, los pacientes VIH+ deben permanecer en HAART indefinidamente o deben erradicarse los reservorios de VIH latentes capaces de replicación.
El sistema nervioso central (SNC) es un santuario para el VIH latente. Por ejemplo, los trastornos neurocognitivos asociados con el VIH (HAND, por sus siglas en inglés) se desarrollan y persisten en aproximadamente el 40 % de las personas VIH+ a pesar de la HAART a largo plazo y la supresión viral en la sangre y el líquido cefalorraquídeo (LCR). La activación inmunitaria continua del LCR también se observa con frecuencia a pesar de la supresión viral. Es probable que ambos indiquen una replicación del VIH de bajo nivel en curso en el SNC.
Se están explorando varias estrategias para erradicar el VIH latente. Uno de estos, conocido como "shock and kill" consiste en "despertar" el VIH latente e inducir la replicación para hacerlo más susceptible a las respuestas inmunitarias del huésped y HAART. Sin embargo, existen varias advertencias importantes para su aplicación en el SNC, como el riesgo de desencadenar una respuesta inmunoinflamatoria grave (p. ej., meningoencefalitis) que no se puede controlar fácilmente con HAART. Otras estrategias de erradicación también pueden ser problemáticas dado que muchos agentes que revierten la latencia tienen una penetración limitada de la barrera hematoencefálica y una eficacia limitada en las células de los astrocitos. Para mejorar la eficacia de las nuevas terapias de erradicación, será crucial desarrollar mejores métodos para identificar y cuantificar los sitios de reservorio de VIH latente con mayor precisión.
Para identificar posibles biomarcadores de latencia del VIH en el SNC, los investigadores estudiarán a pacientes VIH+ estables con HAART y con supresión viral en sangre y LCR durante 24 meses. Debido a que tal marcador debe asociarse con HAND o su desarrollo sin cambiar significativamente con la progresión de HAND, la mitad de la muestra tendrá HAND al ingresar al estudio y la otra mitad no. Los pacientes se someterán a pruebas neuropsicológicas y obtendrán muestras de sangre y LCR cada 6 meses para identificar biomarcadores candidatos y realizar un seguimiento prospectivo contra el desarrollo y la progresión de HAND. También se realizará una resonancia magnética del cerebro al ingresar al estudio y después de 24 meses.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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New South Wales
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Darlinghurst, New South Wales, Australia, 2010
- Reclutamiento
- St Vincent's Hospital, Sydney
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Contacto:
- Sarah Barney, RN
- Número de teléfono: +61 2 8382 4976
- Correo electrónico: sarah.barney@svha.org.au
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Investigador principal:
- Bruce J Brew, MBBS, MD
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- infectado por el VIH
- Mayores de 18 años
- En TARGA con supresión de la carga viral (<50 copias/ml) tanto en plasma como en LCR durante al menos 6 meses
- Capaz de proporcionar consentimiento informado
Criterio de exclusión:
- Trastorno neurológico no relacionado con el VIH o infección oportunista activa del SNC evaluada mediante hemograma completo, electrolitos, creatinina, glucosa, pruebas de función hepática, nivel de reacción a enfermedades venéreas (VDRL), resonancia magnética del cerebro y análisis del LCR para recuento de células, proteínas, glucosa, cultivo, VDRL y antígeno criptocócico
- Trastornos psiquiátricos en el eje psicótico, depresión mayor actual, trastorno actual por consumo de sustancias y/o antecedentes de 12 meses de trastorno grave por consumo de sustancias
- Coinfección activa de hepatitis C
- Antecedentes de lesión cerebral traumática grave (amnesia postraumática (PTA, por sus siglas en inglés) de duración > 1 día) o pérdida del conocimiento > 30 minutos por otra causa (p. ej., lesión cerebral hipóxica)
- No competente en inglés
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
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VIH+ con deterioro cognitivo (HAND)
Los participantes serán evaluados en función de su desempeño en la batería de pruebas neuropsicológicas al ingresar al estudio.
El estado de HAND se diagnosticará según los criterios de investigación de FRASCATI y esto determinará a qué cohorte de estudio se asignarán.
Los participantes continuarán recibiendo su tratamiento de atención estándar durante el período del estudio.
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VIH+ cognitivamente normal (sin MANO)
Los participantes serán evaluados en función de su desempeño en la batería de pruebas neuropsicológicas al ingresar al estudio.
El estado de HAND se diagnosticará según los criterios de investigación de FRASCATI y esto determinará a qué cohorte de estudio se asignarán.
Los participantes continuarán recibiendo su tratamiento de atención estándar durante el período del estudio.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en los niveles medios de BCL11b en LCR a los 24 meses (biomarcador de carga de latencia)
Periodo de tiempo: Línea base y 24 meses
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BCL11b es una proteína de unión al ADN con dedos de zinc C2H5 que se expresa en el cerebro y el sistema inmunitario e inhibe la transcripción del gen del VIH mediante el reclutamiento de modificadores de la cromatina y el establecimiento de un entorno heterocromático en la microglía infectada por el VIH.
Es un biomarcador candidato prometedor para la infección por VIH latente en el cerebro.
Se informará el cambio en los niveles de BCL11b en LCR desde el inicio a los 24 meses.
BCL11b también se rastreará contra el desarrollo/progresión de HAND en cada visita para determinar su idoneidad como marcador del tamaño del reservorio de VIH latente.
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Línea base y 24 meses
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Cambio en el nivel medio de mioinositol 1H-MRS en la sustancia blanca frontal a los 24 meses (biomarcador de carga de latencia)
Periodo de tiempo: Línea base y 24 meses
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El mioinositol (mIo) es un marcador metabólico cerebral medido por espectroscopía de resonancia magnética 1H (MRS) que se cree que refleja la activación de la astroglia y la microglia en personas con deterioro cognitivo.
El hallazgo de que la mIo en la sustancia blanca frontal está elevada en personas VIH+ y permanece elevada con la progresión de HAND mientras que otros niveles de metabolitos fluctúan, respalda su posibilidad como biomarcador de latencia del VIH.
Se informará el cambio en los niveles de 1H-MRS mIo en el FWM desde el inicio a los 24 meses.
mIo también se rastreará contra el desarrollo/progresión de HAND para determinar su idoneidad como marcador del tamaño del reservorio de VIH latente.
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Línea base y 24 meses
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Cambio en la media del ARN del VIH en el LCR por ensayo de copia única a los 24 meses (biomarcador de importancia de latencia)
Periodo de tiempo: Línea base y 24 meses
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El ensayo de copia única (SCA) del ARN del VIH en el LCR permitirá la detección precisa de la productividad intermitente de la infección cerebral por el VIH a niveles bajos.
Este ensayo es muy sensible y puede medir niveles de ARN del VIH tan bajos como 0,3 copias por ml.
Se informará el cambio en los niveles de ARN del VIH en LCR desde el inicio a los 24 meses.
La detectabilidad del ARN del VIH en el LCR por SCA está relacionada con un mayor riesgo de desarrollo de HAND en pacientes asintomáticos, lo que sugiere que puede reflejar un marcador de importancia del reservorio de VIH latente (es decir, el potencial de replicación del VIH latente que no es defectuosa).
Se esperaría que dicho marcador cambiara con el HAND/progresión del incidente sin tener relación con los biomarcadores de carga de latencia (es decir, BCL11b).
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Línea base y 24 meses
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Cambio en el Tat medio del VIH en LCR a los 24 meses (biomarcador de importancia de latencia)
Periodo de tiempo: Línea base y 24 meses
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Tat es una proteína reguladora postranscripcional que promueve la inflamación y mejora la eficacia de la transcripción del VIH a las células vecinas.
Por lo tanto, puede actuar como un biomarcador de importancia de latencia.
Se informará el cambio en los niveles de tat del VIH en el LCR desde el inicio a los 24 meses.
El tat del VIH se rastreará contra el desarrollo/progresión de HAND y, como biomarcador de importancia de latencia, se espera que cambie con el HAND/progresión incidente sin tener relación con los biomarcadores de carga de latencia (es decir, BCL11b).
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Línea base y 24 meses
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Cambio en la neopterina media del LCR a los 24 meses (biomarcador de importancia de latencia)
Periodo de tiempo: Línea base y 24 meses
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La neopterina es un biomarcador de activación inmunitaria que está elevado en casi todas las personas con HAND que toman medicamentos antirretrovirales y en algunas sin HAND, lo que respalda su posible función como marcador de importancia de latencia.
Se informará el cambio en los niveles de neopterina en LCR desde el inicio a los 24 meses.
La neopterina del LCR se rastreará contra el desarrollo/progresión de HAND y, como biomarcador de importancia de latencia, se esperaría que cambie con el HAND/progresión incidente sin tener relación con los biomarcadores de carga de latencia (es decir, BCL11b).
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Línea base y 24 meses
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Cambio en la media de MCP-1 en LCR a los 24 meses (biomarcador de importancia de latencia)
Periodo de tiempo: Línea base y 24 meses
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CSF MCP-1 es un biomarcador de activación inmunitaria que se ha encontrado que se correlaciona con el cambio en el estado de HAND.
Por lo tanto, puede ser un marcador de importancia de latencia.
Se informará el cambio en los niveles de MCP-1 en LCR desde el inicio a los 24 meses.
El LCR MCP-1 se rastreará contra el desarrollo/progresión de HAND y, como biomarcador de importancia de latencia, se espera que cambie con el HAND/progresión incidente sin tener relación con los biomarcadores de carga de latencia (es decir, BCL11b).
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Línea base y 24 meses
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Cambio en la NFL media de LCR a los 24 meses (biomarcador de importancia de latencia)
Periodo de tiempo: Línea base y 24 meses
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LCR NFL es un marcador de lesión neuronal.
Se ha demostrado que se correlaciona con la gravedad de HAND y predice su desarrollo, lo que sugiere que es probable que sirva como un biomarcador de importancia de latencia.
Se informará el cambio en los niveles de NFL en LCR desde el inicio a los 24 meses.
El CSF NFL se rastreará contra el desarrollo/progresión de HAND y, como biomarcador de importancia de latencia, se espera que cambie con HAND/progresión del incidente sin tener relación con los biomarcadores de carga de latencia (es decir, BCL11b).
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Línea base y 24 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Correlación entre LCR VIH tat, puntaje de déficit global neurocognitivo, neopterina y MCP-1 a los 24 meses
Periodo de tiempo: Línea base y 24 meses
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Los niveles acumulados de tat del VIH en LCR se cuantificarán desde el inicio hasta los 24 meses según el resultado primario n.º 4.
Luego se correlacionarán con el desarrollo/progresión de HAND según lo cuantificado por la puntuación de déficit global neurocognitivo (GDS) y los niveles de marcadores inflamatorios neopterina y MCP-1.
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Línea base y 24 meses
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Papel de la TARGA previa a la integración en la reducción de la carga de latencia del VIH
Periodo de tiempo: Línea de base y 6 meses, 12 meses, 18 meses y 24 meses
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El historial acumulativo de HAART se registrará y calificará de la siguiente manera: los medicamentos que se dirigen a la fase de preintegración/integración de la replicación del VIH recibirán una calificación de 1; otros medicamentos recibirán una puntuación de 0. Las puntuaciones totales se correlacionarán con los niveles de BCL11b en LCR y cualquier otro marcador de latencia del SNC que se identifique durante los análisis de resultados primarios.
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Línea de base y 6 meses, 12 meses, 18 meses y 24 meses
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Investigador principal: Bruce J Brew, MBBS, MD, St Vincent's Hospital, Sydney
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
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Última actualización publicada (Actual)
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 15/277
- APP1105808 (Otro número de subvención/financiamiento: NHMRC)
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